近日，国家药品监督管理局药品审评中心显示，诺和诺德的司美格鲁肽减重适应症正式获得受理。今年诺和诺德凭借GLP-1药物的优异表现，市值不断创新高仅次于礼来和强生，司美格鲁肽无疑是诺和诺德王冠上的明珠。
GLP-1是由胰高血糖素原衍生而成的一种肽类激素，主要由肠道和脑干产生。当胰岛素β细胞中的GLP-1R（GLP-1受体）激活时会刺激胰岛素的分泌，抑制胰岛素α细胞释放胰高血糖素，并且延缓排空，通过中枢性的食欲控制减少食量从而达到降低血糖、减肥等作用。
图1 GLP-1的作用机理
图片来源：诺和诺德2023一季报
司美格鲁肽多剂型、多种规格获批
司美格鲁肽是诺和诺德继利拉鲁肽后上市的第二款GLP-1R激动剂，也是全球第二款获得肥胖和2型糖尿病（T2DM）双适应症的GLP-1R激动剂。
其分子结构与天然的GLP-1有94%的同源性，仅在3处修饰，第一处是34位上的Lys变成了Arg；第二处是在26处的Lys上增加了一个18碳的脂肪酸，这样会增强分子和白蛋白结合的能力，通过阻碍司美格鲁肽被酶降解以及延缓肾代谢，延长其在体内的半衰期，司美格鲁肽的半衰期为165h，是利拉鲁肽的十倍多；第三处是在8位上，Ala被换成α-Aib,通过妨碍DPP-4对GLP-1R激动剂的降解，延长半衰期。
图2司美格鲁肽的分子结构
图片来源：参考文献3
目前获批的司美格鲁肽共有两种剂型分别是注射剂（Ozempic和Wegovy）和口服制剂(Rybelsus)。
2017年12月，美国FDA批准司美格鲁肽注射液(Ozempic)上市，用于治疗T2DM，2021年FDA批准了Wegovy用于体重管理，同年4月其糖尿病适应症在国内获批。口服剂型Rybelsus在2019年获得FDA批准用于治疗T2DM。
2022年司美格鲁肽降糖注射液（Ozempic）、司美格鲁肽片（Rybelsus）、司美格鲁肽减肥注射液（Wegovy）的销售额分别为597.50亿丹麦克朗（84.39亿美元）、112.99亿丹麦克朗（15.69亿美元）和61.88亿丹麦克朗（8.74亿美元）。
GLP-1在糖尿病和减重两大领域大有可为
国内上市的减肥药仅有一款奥利司他，但是存在漏油等问题效果也一般。
虽然司美格鲁肽目前国内获批的适应症为糖尿病，但被超适应症用于减肥也很常见。据中信证券测算，中国GLP-1R激动剂类减重药的市场规模预计在2030年达到383亿元左右。虽然胰岛素经历了专项集采，价格大幅下降，仍然是大市场，根据弗若斯特沙利文预计中国的抗糖尿病市场将会在2025年增长到人民币1161亿元。
在T2DM治疗领域，降糖药物主要分为8类，二甲双胍、SGLT-2抑制剂、GLP-1R激动剂、DPP-4抑制剂、噻唑烷二酮类、磺脲类和胰岛素。从降糖效果上看，GLP-1R激动剂和胰岛素的效果最优，均属于非常高效的范围，GLP-1R激动剂没有胰岛素类似的潜在致低血糖风险。在体重变化维度看，GLP-1R激动剂减重效果突出。另外GLP-1R激动剂在心血管和肾脏功能方面也有临床获益。
图3市场主流降糖药物与GLP-1对比
图片来源：诺和诺德2023一季报
司美格鲁肽作为GLP-1产品中的优等生在降糖和减重两项适应症的临床表现都非常优秀,多项头对头试验验证其领先地位，诺和诺德还在积极拓展司美格鲁肽在非酒精性脂肪炎、阿尔兹海默症等治疗领域的应用。
多项头对头大型临床成就
司美格鲁肽为GLP-1产品中的优等生
根据诺和诺德公布的司美格鲁肽注射液（Ozempic）在SUSTAIN大型临床研究结果，司美格鲁肽注射液治疗T2DM相较于对照药物（与西格列汀、艾塞那肽微球、甘精胰岛素、度拉糖肽等）具有有效性。
度拉糖肽是目前最畅销的降糖药物之一，SUSTAIN 7研究中结果显示1.0mg司美格鲁肽治疗40周后HbA1c降幅高达1.8%，显著优于对照药物（1.0mg度拉糖肽）。且在低剂量组中，司美格鲁肽（0.5mg）降HbA1c疗效也显著优于对照药物（0.75mg度拉糖肽），司美格鲁肽治疗40周后空腹血糖降幅高达2.8mmol/L，同样显著优于对照药物。
在费用方面，根据美国糖尿病协会数据，GLP-1药物按全国平均药品采购成本口径计算月使用费用在727-975美元不等，可使用联邦/州医保覆盖GLP-1类药物的费用，拥有商业保险的患者最低仅需支付25美元就可以获得3个月处方量的Ozempic。
图4司美格鲁肽SUSTAIN研究结果
图片来源：诺和诺德2023一季度报
司美格鲁肽注射液（Wegovy，2.4mg）在减重的STEP临床研究中，参与治疗的患者体重减轻了16.9%到18.2%；在与同样是GLP-1的利拉鲁肽头对头的STEP 8临床研究中，Wegovy组患者减重17.1%，Saxenda减重效果只有6.6%。
图5司美格鲁肽STEP研究结果
图片来源：诺和诺德2023一季度报
今年一季度Ozempic实现营收196.4亿丹麦克朗同比增长59%，Wegovy实现营收45.63亿丹麦克朗，同比增长211%。在今年4月份诺和诺德上调了2023年全年营收和利润预期，主要是司美格鲁肽注射液产品需求旺盛且供应方面第二个制造商已准备就绪，预计2023年诺和诺德营收将增长24%~30%，利润增长28%~34%。
司美格鲁肽专利要到2031年才能到期，未来该产品将为诺和诺德提供持续的现金流。
Rybelsus是司美格鲁肽的口服剂型，每日口服一次，2019年9月被FDA批准用于治疗T2DM，成为全球首个口服GLP-1产品。
在全球大型临床PIONEER项目中Rybelsus与安慰剂、恩格列净、西格列汀和利拉鲁肽进行了头对头的临床研究，结果显示在治疗52周后，与上述药物相比Rybelsus显示HbA1c在统计学上显著降低、体重减轻达4.3公斤。Rybelsus具有良好的安全性和耐受性，最常见的不良反应为轻度至中度恶心，随着时间推移，症状逐渐减轻。口服司美格鲁肽正在进行25、50mg两个高剂量用于治疗T2DM的3期临床研究。
3月24日诺和诺德公布了PIONEER PLUS 3期试验数据，结果显示口服司美格鲁肽25mg和50mg在 HbA1c和体重方面优于14mg口服司美格鲁，具有统计学意义。在血糖控制方面，接受25mg和50mg司美格鲁肽治疗的患者HbA1c分别降低1.9和2.2个百分点，与14mg司美格鲁肽相比降低1.5个百分点，在减重方面，25mg和50mg司美格鲁肽治疗的患者分别减重7kg和9.2kg，14mg组减重只有4.5kg。
随后5月22日诺和诺德公布了口服司美格鲁肽50mg片剂的减重3a期OASIS 1研究数据，司美格鲁肽50mg组患者的体重减轻17.4%，安慰剂组只有1.8%。预计司美格鲁肽50mg片剂将于今年在美国和欧盟申请上市。
图6口服司美格鲁肽PIONEER研究结果
图片来源：诺和诺德2023一季度报
礼来的替尔泊肽问世之后在降糖和减重领域都有优异的表现，使诺和诺德倍感压力。
根据此前礼来公布的数据15mg替尔泊肽注射液72周减重20.9%，要优于2.4mg司美格鲁肽注射液68周减重17%，为了进一步确立优势今年礼来登记了替尔泊肽和司美格鲁肽在减重上的头对头临床试验。OASIS 1的研究结果可以让诺和诺德稍微松一口气。但是现在市场需求尚未满足，限制司美格鲁肽放量的是产能。
图7口服司美格鲁肽口服制剂Rybelsus在北美地区处方增长趋势
图片来源：兴业证券
华东医药和信达领跑国内GLP-1研发
国内共有9款GLP-1R激动剂上市分别是艾塞那肽、利司那肽、利拉鲁肽、艾塞那肽微球、度拉糖肽、司美格鲁肽、替尔泊肽、贝那鲁肽和聚乙二醇洛塞那肽，其中贝那鲁肽和聚乙二醇洛塞那肽为国产GLP-1R激动剂，其余均为进口产品。
国内GLP-1类药物研发主要集中在利拉鲁肽及司美格鲁肽类似药，华东医药和信达生物处于领跑地位。
利拉鲁肽在国内的专利已经过期。国内司美格鲁肽的专利将于2026年到期，司美格鲁肽的核心专利已经被国家知识产权局判定无效，诺和诺德已就上述判决向北京市知识产业法院上诉，假设维持原判国产司美格鲁肽仿制药有望在1-2年内实现迅速上市。
今年3月份，华东医药的利拉鲁肽注射液获批上市。除了利拉鲁肽注射液，华东医药在GLP-1类药物领域还拥有多个在研管线包括小分子口服GLP-1R激动剂、GLP-1R/GIPR双靶激动剂、GLP-1R/GCGR/FGF21R多重激动剂等。
信达生物的IBI362是国内首个进入3期的双靶点药物（GLP-1/GCGR），该药物是一种胃泌酸调节素类似物，具有激活GLP-1受体和胰高血糖素受体(GCGR)的双重作用。该药物是信达从礼来引进的调节糖代谢的新一代药物，公司拥有大中华区的开发和商业化权益。IBI362的二期临床已经完成，达到所有关键终点，目前均已进入临床3期，IBI362有望成为第一款国产双靶点GLP药物。
司美格鲁肽掀起的百亿减肥市场争夺战已经打响，谁将拔得头筹让我们拭目以待！
参考资料
1. 诺和诺德一季度报、司美格鲁肽各剂型说明书（EMA）
2. 中信证券、兴业证券、国金证券、诺和诺德官网等。
3. A Review on Semaglutide: An Oral Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonist in Management of
4. Type 2 Diabetes Mellitus.
5. 超级重磅！全球口服版GLP-1降糖药Rybelsus（semaglutide片）获美国FDA批准！
6. Oral semaglutide 25 mg and 50 mg demonstrate superior reductions in HbA1c and body weight versus 14 mg in people with type 2 diabetes in the PIONEER PLUS phase 3 trial.
7. Novo Nordisk A/S: Oral semaglutide 50 mg achieved 15.1% weight loss (17.4% if all people adhered to treatment) in adults with obesity or overweight in the OASIS 1 trial.
责任编辑：琉璃
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