6 月 27 日，据 CDE 官网显示，康方 PD-1/CD73 双特异性抗体 AK131 申报临床（受理号：CXSL2300434）。
来自：CDE 官网
康方第 4 款双抗报临床
AK131 是由康方生物自主研发的靶向 PD-1/CD73 的双特异性抗体，由 AK105（PD-1 单抗）和 AK119（CD73 单抗）衍生而来。AK119 具有双重作用机制，不仅可有效抑制 CD73 活性、抑制腺苷产生，还可刺激抗原特异性 B 细胞的活化。AK131 则可有效完全抑制 CD73 的酶学活性，阻断 PD-1 介导的免疫细胞抑制。
2022 AACR 年会上，康方发布的 AK131 临床前研究结果表明，AK131 显示出强大的体内和体外活性，除能有效阻断 PD-1/PDL-1 相互作用，还可有效地促进 T 细胞和 B 细胞的活化，诱导 CD73 的内吞作用。在小鼠模型中，AK131 显示了优越的体内抗肿瘤活性，可几乎 100% 抑制肿瘤生长。具体来看：
研究显示，AK131 可有效阻断 PD-1/PD-L1 的相互作用，抗 PD-1/PD-L1 活性良好。
图 1. AK131 阻断 PD-1/PD-L1 信号通路活性
来自：康方官网（下文如无特殊标注，则为同一来源）
通过基于细胞的酶测定来确定 CD73 酶活性的抑制，AK131 显示出对 CD73 活性的有效抑制并刺激了细胞对 CD73 的内吞作用。
图 2. AK131 抑制 PBMC 或 U87-MG 上的 CD73 活性
图 3. AK131 促进 U87-MG 细胞上表达的 CD73 的内吞
AK131 可双重抑制 CD73/PD-1 活性：
CD73 催化底物 AMP 生成的腺苷具有免疫抑制效应，当腺苷水平升高时，PD-1 抗体的免疫激活效应被削弱。细胞试验显示，CD73 的水解底物 AMP 生成的腺苷存在的情况下，PD-1 抗体诱导免疫细胞激活，分泌 IL-2 等细胞因子的活性显著地被削弱，而由于 AK131 可同时抑制 CD73 和 PD-1 通路，因此其较 PD-1 单抗单药，以及 PD-1 和 CD73 单抗联合用药展示了更强的免疫激活药效，诱导了更强的 IFN-γ 和 IL-2 的分泌。
图 4. AK131 对 CD73 和 PD-1 的双重抑制
AK131 可有效刺激 B 细胞活性：
B 细胞是机体抗肿瘤免疫的重要参与者，研究显示 B 细胞激活提示更好的预后。细胞学研究及之前的体内药理学研究均提示 AK131 可有效诱导 B 细胞活化，B 细胞活化的标记分子 CD69、CD83、HLA-DR 和 IgM 的表达可被 AK131 诱导增加。
图 5. AK131 诱导 B 细胞表达 CD69、CD83、HLA-DR 和 IgM
AK131 具有强效的抗肿瘤活性：
研究人员在携带 MC38-hPDL1-hCD73 异种移植物的 C57BL/6-hPD-1/hPD-L1/hCD73 转基因小鼠中研究了 AK131 的体内抗肿瘤活性。研究显示，AK131 可显著抑制肿瘤体积生长，具有强大的抗肿瘤活性。
图 6. AK131 显著抑制了小鼠的肿瘤生长
据 Insight 数据库显示，康方同时布局了另一款 PD-1/CD73 双抗 AK123，当前仍处于临床前阶段。而 AK131 则是康方第 4 款进入临床阶段的双特异性抗体。
康方进入临床阶段双特异性抗体
来自：Insight 数据库网页版
卡度尼利单抗：
首款国产双抗新药
PD-1/CTLA4 双抗卡度尼利单抗（AK104）早在去年 6 月获批，用于治疗既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者，成为首款获批的国产双抗新药，也是全球首款上市的基于免疫检查点的双抗药。据康方2022 年财报，上市仅 6 个月，销售额就已高达 5.46 亿元，市场潜力可见一斑。
对于卡度尼利单抗，康方的策略是快速商业化+大适应症高效跟随，据 Insight 数据库显示，当前已有 6 项研究推进至 III 期临床阶段，包括一线胃癌、肝癌（新辅助治疗、辅助治疗）、一线宫颈癌、局部晚期宫颈癌局部晚期鼻咽癌适应症。
其中，联合化疗一线治疗晚期胃癌/胃食管交界处腺癌的关键 III 期临床试验（登记号：NCT05008783）已于今年 3 月完成受试者的入组工作，预计该试验的期中分析时间为今年年底，值得期待。
卡度尼利单抗 III 期临床试验
来自：Insight 数据库网页版
而基于自身管线优势，康方还在探索卡度尼利单抗联合新一代 CD47 单抗（AK117）联合化疗一线治疗晚期 G/GEJ 腺癌的疗效与安全性。
康方刚在 2023 ASCO 年会上披露了该项 II 期临床研究（登记号：NCT05235542 ）数据：
截至 2023 年 1月 ，共入组 16 例受试者。结果显示，初步疗效优异，客观缓解率（ORR）达 75%，其中 62.5% 受试者靶病灶缩小超过 50%，疾病控制（DCR）率达 100%，中位缓解持续时间（DoR）尚未达到。在安全性方面，卡度尼利＋AK117 联合化疗安全性特征良好，患者均可耐受。
NCT05235542 临床试验结果
来自：Insight 数据库网页版
对于该联合疗法，康方也在探索胃癌新辅助/辅助治疗，今年 4 月获批临床（受理号：CXSL2300099）。
除联合 CD47 单抗外，康方还在开展多项卡度尼利单抗与 VEGFR2 单抗、TIGIT 单抗、CD73 单抗等药物的联合用药探索。
卡度尼利单抗联合疗法试验（部分）
来自：Insight 数据库网页版
依沃西单抗：
康方下一杀手锏？
PD-1/VEGF 双抗依沃西单抗（AK112）当前已进入 III 期临床阶段。据 Insight 数据库显示，正在开展 4 项 III 期临床。
AK112 III 期临床试验
来自：Insight 数据库网页版
从适应症来看均针对非小细胞肺癌，这也是基于康方的适应症布局策略——以肺癌为核心。
具体来看，一方面瞄准现有用药解决不了或者解决不好的病种，如鳞癌等抗血管生成不能碰的领域等；另一方面，通过头对头试验积极抢占如 NSCLC 大适应症市场。值得一提的是，AK112 正在国内开展两项 PD-1 头对头临床试验，分别针对替雷利珠单抗和 K 药。
于此同时，康方也已开始 AK112 的国际化布局。
去年 12 月，康方以 5 亿美元首付款，总交易额高达 50 亿美元和低双位数销售净额提成的合作方案，授予美国 Summit Therapeutics 公司在美国、欧洲、加拿大和日本的新药开发独家权益。从交易金额来看，也足见 Summit 对 AK112 的信心。
AK112 医药交易
来自：Insight 数据库网页版
今年 5 月，Summit 宣布，AK112 联合化疗用于经第三代 EGFR-TKI 治疗进展的 EGFR 突变、局晚期或转移性非鳞 NSCLC 的国际多中心 III 期临床 HARMONi 研究（登记号：NCT05184712）已在美国完成首例患者给药。
此外，Summit 计划将于今年下半年完成 HARMONi-3 研究的首例受试者给药。这是一项 AK112 联合化疗对比帕博利珠单抗联合化疗一线治疗转移性鳞状 NSCLC 的国际多中心 III 期临床试验。
AK129：
PD-1/LAG3 双抗
PD-1/LAG3 双抗 AK129 则刚于去年 11 月启动 I 期临床（登记号：CTR20222965），并于今年 3 月完成境内首例受试者的入组工作。
作为继 CTLA-4 和 PD-1/PD-L1 后最具临床潜力的靶点之一，同时是继 PD-1/PD-L1、CTLA-4 之后实现商业化的又一个免疫检查点，PD-1+LAG-3 已被证明具有良好的协同抗肿瘤效应。
据康方在 AACR 2022 年会上披露的 AK129 临床前研究数据显示：AK129 可有效阻断 PD-1 及 LAG-3 介导的免疫抑制，与 PD-1 和 LAG-3 抗体组合相比，AK129 可介导更强的免疫激活。
与众多企业布局的联合疗法相比，LAG-3/ PD-(L)1 双特异性抗体或许有更多的潜在优势。一方面，与单一抗体组合疗法相比，双抗或可激发更强的抗肿瘤协同作用。另一方面，从临床应用角度而言，相对于联合疗法需要考虑抗体输注时间等因素，双抗的使用更加便捷。
封面来源：企业 logo
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编辑：Hebe
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