2023 年 6 月 16-19 日，2023 中国国际药物信息大会/2023DIA 中国年会暨展览会在苏州隆重举办。DIA 中国年会不仅仅是一场学术交流展会，更是一场聚焦全球医药研发未来的盛会，至今已连续成功举办 15 届。DIA 邀请丁香园 Insight 采访了北京大学第三医院药物临床试验机构主任李海燕。李海燕作为心血管内科主任医师，自 2006 年起任北医三院药物临床试验机构主任，从事新药临床研究 20 余年，对新药及医疗器械临床试验的临床开发决策、试验设计、伦理审查、实施及质量控制有丰富的经验。作为主要研究者重点方向为创新药早期研究及心脏安全性评估，参加国家食品药品监管总局 ICH E6、E8、E14 和 E17 工作组。在 2013 的 DIA 中国年会上，获得杰出贡献奖。此次从采访从她的角度，分享了对 ICH E14/S7B 指导原则下的监管和试验设计、早期临床试验设计的风险点等问题的看法，也对未来药物试验的大环境进行了展望。
李海燕眼中的 DIA——高度的凝聚力
丁香园 Insight：DIA 作为一个全球化的跨学科国际性学术组织，DIA 以其特有的「中立性」优势被熟知，能否聊聊您对这一平台的评价和展望？
李海燕：DIA 做得很好，为什么有这么多各个行业的人参加 DIA 年会？包括监管、学术界、还有企业，主要是它有很高的凝聚力。为什么有这样的凝聚力？是大家认为能在这个平台上传播和学习全球相关领域最新的知识和进展，这是第一个非常重要的点。
第二点也非常重要，在 DIA 平台上能够开放、自由地讨论。很难有一个会议可以把监管、学术界和企业放在一个平台上达成共识，而达成共识对推动行业的发展至关重要。
第三点，正如 DIA 的主题——创新照亮未来。DIA 吸引大家，除了开放自由，在这个平台上还传播很多创新理念，让方方面面的人才，比如涉及新药研发的交叉人才和专业人才，都在这个平台上凝聚在一起，形成一个组织或者团体，大家一起推动行业的发展。
15 年来，我们看到 DIA 快速发展，原因是它能把有意愿做事的人凝聚在一起，也就是高度的凝聚力。
经验：早期临床方案设计的重要性
丁香园 Insight：近年来，一系列政策法规的颁布，促进了我国创新药的研发。其中，I 期临床研究是检验创新药物能否安全且有效地用于人体的第一步。请问，就心血管领域而言，创新药 I 期临床研究中的风险控制要点有哪些？该如何进行安全性评估与决策？请分享您的经验。
李海燕：早期临床研究最重要的目标是初步研究新药在人体的安全性和耐受性，同时快速找到有效的剂量和给药方法，为确认性研究制定给药方案提供数据支持。在心血管研究中，心血管药物Ⅲ期研究的样本量是非常大的，有上万例患者评价临床结局，所以在早期的临床研究中如何找到剂量是设计非常重要的一点，在 I 期、 II 期概念验证性研究中也非常重要。早期探索性研究的终点指标通常选择替代终点或与临床结局最相关的生物标志物，比如调脂药物，血脂指标可以作为替代终点，但治疗心力衰竭的药物由于没有明确的替代终点，早期临床研究设计会困难些，因此选择与临床结局最相关的生物标志物作为终点指标。心血管药物的安全性评价不仅包括心血管本身，还包括其他重要的脏器指标，像肝功能、肾功能、神经系统损伤等。心血管疾病患者需要长期用药，患者渴望好的生活质量，所以心血管药的安全性至关重要。
实际上在我国专门做心血管药的企业很少，因为它的研发周期长，需要的样本量大，成本当然就高，所以大家会选择一些快速的赛道，像肿瘤、罕见病或者免疫等，但心血管领域也有很多未满足的临床需求值得关注。
丁香园 Insight：2023 年 3 月 20 日国家药品监督管理局发布，自 2023 年 7 月 31 日起，启动的药物临床研究相关要求适用 ICH E14/S7B 问答指导原则。您前面也说对监管比较关注，请问，对我国药物研发而言，您认为这一监管政策的更新主要会带来哪些方面的变化？
李海燕：ICH E14 指南专业化很强，将非临床和临床信息整合综合来评估药物导致心律失常的风险，这如何评价呢？心电图中有 QT 间期指标，QT 间期延长可能会引起室性心律失常，导致病人猝死。2005 年首次发布 ICH E14 指南，2015 年做了重要更新和简化，提高研发效率，节约研发成本，2022 年进一步更新，将临床和非临床的结果进行综合评估。2023 年 7 月 31 日中国开始实施这个指南，我国没有前面 10 余年这方面研究经验的积累，国内很多企业还没有这个理念，特别是肿瘤药方面，之前没有想到，现在就要做补救研究：例如如何在早期嵌套设计？如果补做，在哪个阶段如何设计？如何解读试验结果对后续试验设计决策的影响？如何在说明书中描述？这都需要企业思考。
丁香园 Insight：基于前述最新的监管政策变化，您认为今后在国内开展药物浓度和 QT/QTc 间期变化之间关系研究（C-QTc 研究）时，需要格外注意哪些设计要点？
李海燕：首先企业要有这种理念，在早期研究，甚至在首次人体研究 first in human study 的爬坡研究中要将心电图信息收集好，开始Ⅲ期之前，用这个数据进行分析。监管要求如有潜在风险需要在Ⅲ期试验中进行心电图监测。
此外，在提交 NDA 时，必须完成的一个作业是需要说明产品对心血管安全性有无影响，影响程度，在说明书上如何描述。不仅如此，如果确实有潜在的心血管风险，上市后还要进行心血管风险监测。
另外，CDE 为配合此项指南的实施，也在撰写指导行业落地的技术指南，期待早日发布。
期许：让世界听到更多我们的声音
丁香园 Insight：有关人士说，目前全球开展的临床试验大概有八百多个项目，其中有一半在中国，从您的角度，您觉得未来 PI 这个群体应该具备怎么样的素质，或者说去关注哪类的信息，能够让他们越来越好，leading 的这些项目更高效地推进到市场上？
李海燕：就我个人的想法而言，第一点，试验创新的不多，大部分是 follow。比如一个靶点，可能同靶点已经做过了，再做这些研究的设计难有创新，但随着经验积累，生态环境也得到了改善。国内要出顶级 PI，在国际领域里有话语权，不仅对于治疗领域要有充分的理解，还要有扎实的药物研发系统知识，相关系统知识储备和交叉学科整合是很重要的能力。
第二点，熟悉全球相关领域的最新研究，总结失败或成功经验，将产品优势体现出来。所以 Leading PI 团队要跟企业一起做好临床开发计划、试验设计、充分的数据分析和挖掘以及决策工作。
第三点，做 Leading PI 需要付出更多时间。如果 PI 只是签字，企业很难见到 PI，决策性的事情会沟通困难，因此 PI 要有担当、责任和契约精神。
结语
李海燕对即将实施的 ICH 14/S7B 的背景进行了全面的介绍，对其实施的必要性进行了解释，也对新药研发的企业在早期研究中需注意的设计要点进行了详尽的阐述。也从 PI 角度，对如何提升自身素质和高效推进项目发表了个人观点。期待未来企业的创新，也期待未来有更多优秀的 Leading PI 的出现。
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