来到2023年6月底，国内主流生物医药企业最新的研发立项、临床项目推进、生产销售、商业回报等方面情况如何？当下最需要着重解决的是什么问题？
为此，我再次来到上海张江，逐家拜访各大企业，当中既有老牌创新企业恒瑞医药、华领医药、基石药业、来凯医药，也有2年前创立的易慕峰、正序生物和舶望制药。时下艰难，这些公司对资金使用、研发立项、对外合作比以往更稳健和谨慎，对管线遴选、项目质量、市场定位更加严格精准。纵然家底丰厚如恒瑞，在研发层面也及时做出了调整。
盛夏的一天，我来到张江，参观了久负盛名的恒瑞临床研发大楼。并在恒瑞医药副总经理、全球研发总裁张连山博士的办公室里，与他畅谈恒瑞研发部门年初以来的变化和下半年工作重点。
研发客主编毛冬蕾与张连山（右）
三大重点变化
2022年是较为艰难的一年，对于创新药“一哥”恒瑞而言也是一样。受集采、国谈以及疫情等因素的影响，去年恒瑞营业收入为212.75亿元，同比下降17.87%。而对于负责恒瑞研发的张连山来说，要用好研发的每一分钱来提升研发效率，稳步推进。
在恒瑞的研发部门，最大的变化是原赛诺菲全球副总裁、亚太研发总部总裁，基石药业CEO江宁军博士加盟恒瑞担任首席战略官。医学和免疫学博士出身的江宁军，在创新药全球临床开发拥有十数年丰富的理论与实战经验。张连山说，江宁军的加盟令恒瑞研发部门如虎添翼。
近年来，从跨国公司到本土Biotech，再从小型Biotech到头部大药厂，人才流动异常活跃。不过，中国药企与任何一家跨国制药公司的研发团队相比，仍显得十分稚嫩。即便是恒瑞，去年64亿元的研发投入依然捉襟见肘，研发人员国际化的经验相对缺少。而恒瑞清晰地认识到自己的短板，因此着力引入了江宁军。
第二个变化在于，恒瑞在立项决策上越来越科学、理性。截至目前，恒瑞在研1类新药已经将近100款，80多个新药处在临床开发阶段。面对如此庞大的管线，合理、清晰的立项流程十分重要。
为此，恒瑞今年专门设立了1个战略委员会、4个决策管理委员会，基于深度调研与数据，对所有项目进行科学、详细的论证和决策。力图在资源有限的情况下，使研发项目价值最大化，同时降本增效。
“研发人员知道哪些项目往前走，哪些应加速，哪些要停止。”张连山目前的工作重点之一是对内细化管理流程，对外与所有利益群体合规合作。
第三大变化让他最为自豪。为响应“健康中国”“防控和治疗慢性病”的国策，恒瑞加大对慢性病药物的研发投入，加快自身免疫性疾病、糖尿病/肥胖、高脂血症、疼痛、抗感染、CNS领域新药研发。
众所周知，肿瘤药是恒瑞的强项，而张连山希望非肿瘤领域也像肿瘤产品线一样强大。他解释说，虽然慢病药物价格低廉，患者日均只需花费2~3元，但大多数疾病是终身用药，且人群广泛，这是一个规模市场，恒瑞需要承担企业的社会责任。
然而，慢病研发遇到的问题与肿瘤药完全不同。举个例子，恒瑞正在开展一个心衰药物的临床项目。团队人员纷纷问他：“张总，心衰药物的试验需要上万人大样本长期观察，这样的试验怎么做？“我对他们说，恒瑞一定要积极参与这类疾病药物开发。办法总比困难多。”张连山说。
谈到慢性病领域的研发思路，据张连山介绍，恒瑞将分阶段进行，从me-too、me-better开始，建立慢病临床开发能力，逐步过渡到风险更大、更具商业价值的first-in-class。同时，通过改良剂型，提高慢性病药物的安全性、有效性和依从性，做差异化产品。
他特别分享了自主研发的IL-17A抗体SHR-1314。目前，全球仅有 2 个 IL-17A抗体获批上市。而恒瑞的SHR-1314针对银屑病、强制性脊柱炎、银屑病关节炎等多个临床急需的适应症，今年已向NMPA递交了NDA申请，有望成为下一个IL-17A抗体。
另一个让张连山觉得可圈可点的是阿尔兹海默病药物抗Aβ单克隆抗体SHR-1707，该药的试验在今年3月入组了首例患者。张连山认为，CNS药物研发在全球充满挑战，如果要在这个领域立足，中国企业一定要参与其中，恒瑞也不例外。
目前的重点是有序推进肿瘤管线的研发，加速开发非肿瘤产品。事实上，目前在临床开发的品种中，非肿瘤产品数量已超过肿瘤产品（进展截止至2023年5月）。
肿瘤如何突破内卷
瑞已获批上市8款肿瘤药（1款为合作开发产品）和1款辅助用药。在研产品涉及全球各热门靶点，早期阶段的靶点有HER3 ADC、Claudin 18.2 ADC、PARP1等；晚期阶段的靶点包括TKI、PD-L1/TGF-b、HER2 ADC 等。技术平台中，包括ADC、小核酸、小分子PROTAC等。
在适应症领域，恒瑞重点关注乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌或胃食管结合部癌以及卵巢癌等。张连山说，试验设计是从后线往前线还是从前线往后线开发，需要对市场已有药物进行全面调研，同时要多向临床PI请教，与监管机构和临床研究中心的专家沟通，制定满足各线用药需求的开发逻辑和顺序。
在乳腺癌领域，作为最有潜力成为重磅炸弹的ADC药物、针对HER2靶点的SHR-A1811，今年3月被CDE纳入突破性治疗品种。
其开发适应症覆盖HER2表达人群，单药针对HER2阳性转移性乳腺癌、HER2高表达复发乳腺癌患者，联合吡咯替尼、帕妥珠单抗、阿得贝利单抗、白蛋白紫杉醇用于HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌患者，联合用药用于HER2低表达不可切除或转移性乳腺癌患者。同时，该药还适用于晚期非小细胞肺癌、胃或胃食管结合部腺癌、结直肠癌以及晚期实体瘤患者。而且该药的临床研究包含了美国、澳洲和亚太地区。
“我们希望SHR-A1811将来能弥补现有HER2 ADC在安全性、耐受性方面的不足或缺陷，为患者提供更安全有效的治疗方法。”张连山说。因此，这款药也成为他心中挚爱。ADC是恒瑞肿瘤产品的重点领域，目前开发靶点包括TROP2、HER3、CD79b、Nectin-4等，被寄予厚望。
另一个乳腺癌药物CDK4/6抑制剂达尔西利的新适应症，即联合芳香化酶抑制剂作为初始治疗，适用于激素受体（HR）阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者，也于6月26日获NMPA批准上市。
在肿瘤免疫领域，张连山依然认可PD-1/DL-1的未来潜力。例如，SHR-1701正在开展多项临床3期研究，针对的是PD-L1/TGF-β靶点，开发适应症包括联合替吉奥+奥沙利铂用于胃癌或胃食管结合部癌，联合化疗+贝伐珠单抗用于EGFR突变晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌，联合化疗和贝伐珠单抗用于晚期宫颈癌一线治疗，以及联合吉西他滨+白蛋白紫杉醇用于晚期/转移性胰腺癌，同时在晚期实体瘤、鼻咽癌等领域都在开展后期临床试验，期待能很快进入商业化。
“虽然PD-1/PD-L1抗体现在国内非常内卷，不过我依然认为还有很多可以挖掘的适应症和发挥的前景。”他说。
张连山总结说，在肿瘤领域，恒瑞将继续发挥自己的强项，依托不同的产品组合，同时不断探索核药、小核酸药物、基因细胞治疗、mRNA领域等前沿领域。
自转型以来，恒瑞建立了以创新驱动的研发团队，目前有4000多名研发人员，去年大约有64亿元研发投入，除了自主研发、自建平台，恒瑞的一个重要理念变化就是探索创新的合作交易，将过去完全靠自身在海外做自主研发，现在通过对外许可合作，实现恒瑞创新产品在海外价值。
永远的创新“一哥”？
采访快结束之时，我问他，最近媒体有讨论恒瑞还会不会是国内创新“一哥”，石药集团是否超越了恒瑞。张连山笑着说：“石药是中国制药领域的头部企业，恒瑞十分敬仰。其销售规模或许会超过恒瑞，但从创新能力来看，仍棋逢敌手，我们愿意接受挑战，共同进步。”
他话锋一转说，恒瑞从来没有与谁攀比，也不惧怕任何竞争者。恒瑞将按照既定的创新发展战略，保持稳健、可持续性的发展。“行业好，才是真的好。”
与其他药企一样，恒瑞最大的挑战依然是投入与回报。张连山认为，新药研发九死一生，国家如果不能给予创新以回报，那对民族创新是一种打击。反之，如果认可创新药的价值，给企业一个好的医保谈判和价格空间，对于企业创新的积极性十分重要。
作为一名做药老兵，张连山始终看好生物医药，做自己喜欢的事，秉持乐观态度，永葆工作激情与动力。
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