7 月 17 日，礼来在阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上发布了 Aβ 单抗 Donanemab 的 III 期临床试验 TRAILBLAZER-ALZ 2 完整结果，同步发表于《美国医学会杂志》（JAMA）。AAIC 是国际痴呆科学研究领域规模最大、最具影响力的学术会议之一。
礼来表示，Q2 已经再次向 FDA 提交了 Donanemab 的新药上市申请（BLA），预计在年底前得到反馈。在美国之外，礼来也计划在全球其他市场陆续递交该药上市申请，大部分也将在年底前完成。
截图来自：礼来官网新闻
继 23 年初收到美国 FDA 发出的 CRL 之后，Donanemab 终于一扫阴霾，向全球市场再次进发。
越过坎坷，曙光将至
Donanemab 是一种靶向 N3pG （修饰化 β 淀粉样蛋白斑块）的在研抗体药物，这是淀粉样蛋白的一个亚型。通过与其结合，Donanemab 可促进淀粉样斑块的清除。
Donanemab 最初在 2021 年 10 月向 FDA 递交上市申请，基于 II 期临床试验 TRAILBLAZER-ALZ。这项注册临床数据在 2021 年 5 月发布在 NEJM，主要终点为患者从基线到 76 周时的 iDARs 评分变化。
当时，首款 Aβ 单抗 Aducanumab 刚刚在年中获批，引起行业轰动，礼来与卫材、罗氏一同，正是这一赛道中最受看好的选手之一。
2021 年下半年，礼来动作迅速，先是启动头对头研究正面对决 Aducanumab，再是紧随卫材递交加速批准 BLA，新建神经科学部门、任命前肿瘤学总裁 Anne White 担任负责人……
不过 Aducanumab 的商业化「死亡」，特别是 CMS 拒付，给几家领头企业浇了一盆冷水。23 年 1 月，FDA 又以患者数量不足的原因，发出了 CRL。如今，在 TRAILBLAZER-ALZ 2 这项 III 期研究成功之后，Donanemab 终于再度踏上了上市申报之路。
TRAILBLAZER-ALZ 2 研究（登记号：NCT04437511）是一项随机、双盲、安慰剂对照 III 期临床研究，旨在评估 Donanemab 在早期症状性阿尔茨海默病患者中的有效性和安全性。参与者根据受试者的 tau 蛋白水平进行分层，tau 蛋白是阿尔茨海默病进展的预测生物标志物。
临床试验时光轴
截图来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/）
正如此前所报道，在中低 tau 水平的受试者中（n=1182），主要终点指标 iADRS 显示 Donanemab 延缓了认知功能下降达 35% (p<0.0001)，以及另一重要的关键指标 CDR-SB 评分显示 18 个月后 Donanemab 延缓了患者认知功能下降 36% (p <0.0001)
相较于其他同类药物，TRAILBLAZER-ALZ 2 研究纳入的患者疾病状态更深，这意味着相应患者群体范围也更广。
Aβ 单抗 III 期临床入组患者基线特征比较
截图来自：礼来官网，下文如无特殊标注，均为同一来源
此外，基于临床阶段，对 tau 蛋白中低水平受试者进行的预先设定的亚群分析显示，donanemab 对处于疾病早期阶段的患者具有更大的获益：
在患有轻度认知障碍的受试者 (n=214) 中，Donanemab 使 iADRS 的下降减慢了 60%，CDR-SB 的下降减慢了 46%。对于阿尔茨海默病源性轻度痴呆患者 （n=534），Donanemab 对 iADRS 和 CDR-SB 的下降分别延缓了 30% 和 38%。
同样，基于年龄对 tau 蛋白中低水平受试者进行的事后亚组分析显示，donanemab 对 75 岁以下的患者具有更大的获益：
在 75 岁以下的受试者 (n=542) 中，donenamab 使 iADRS 的下降减缓了 48%，CDR-SB 的下降减缓了 45%。
在 75 岁或以上的受试者 (n=551) 中，donanemab 使 iADRS 的下降减缓了 25%，CDR-SB 的下降减缓了 29%。
其他亚组分析的结果均相似，包括携带或不携带 ApoE4 等位基因的受试者。
与安慰剂相比，donanemab 在整个试验过程中的总体治疗效果持续增长，其中最大的差异在 18 个月时出现。
据 Insight 数据库显示，礼来登记了 5 项 Donanemab III 期临床，即 TRAILBLAZER-2 ~ 6。
Donanemab 关键临床试验登记及进度
截图来自：Insight 数据库网页版
不过，尽管礼来新药耐受性良好，对于此类药物而言，淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）副作用仍需要重点关注。
阿尔茨海默病领域新希望
尽管 Aducanumab 是首个获得监管批准的 Aβ 单抗，但从实际意义来看，卫材与渤健共同开发的 Lecanemab 才是首位成功破局者。
2023 年 1 月 6 日，卫材/渤健的 Aβ 单抗 Lecanemab（商品名：Leqembi）在美国加速批准上市。1 月 23 日，Lecanemab 开出了首张处方，2 月 3 日，完成了首位患者输液。
而后在 7 月 6 日，FDA 在确认临床疗效后将 Lecanemab 由加速批准转为完全批准，成为 20 年来首款获 FDA 完全获批的阿尔茨海默病新药。
Lecanemab 上市申报 & 批准甘特图
截图来自：Insight 数据库网页版
这一项目的最终决策权属于卫材，该公司是 Lecanemab 全球开发和监管提交的领导者；渤健将与卫材共同实现商业化推广。据 Evaluate 估计，Lecanemab 在 2028 年有望达到 30 亿美元的销售额。
来自：Insight 数据库网页版
之所以能达成最终成功，不仅有赖于卫材与渤健在神经科学领域的不断耕耘，更来源于一项突破性结果：22 年 9 月 28 日，Lecanemab 确证性 III 期临床试验 Clarify AD 研究（试验登记号：NCT03887455）大获成功，引起行业轰动。
除 Aducanumab 的 EMERGE 研究之外，Clarify AD 是第一个在确证性 III 期临床中取得积极结果的同类药物，具有里程碑意义，其结果在同年在礼来取得同样成功之后，第 2 位重磅玩家眼看即将正式入局，阿尔茨海默病在近二十年的新药空白之后，终于迎来多款上市药物。
详情可跳转阅读 Insight 往期报道 >> 卫材 Lecanemab 验证性 III 期 Clarity-AD 全部结果公布（
卫材 Lecanemab 验证性 III 期 Clarity-AD 全部结果公布）
卫材 Lecanemab 验证性 III 期 Clarity-AD 全部结果公布）III 期临床试验 Clarity AD 结果 @Insight 数据库
截图来自：Insight 数据库网页版
据 Insight 数据库显示，当前阿尔茨海默病治疗药物的研发，仍在高峰期。不过目前主要参与者仍是海外药企，这也与其投入高、研发难的特征有关。但对于这一患者群体极广、治疗需求极迫切的领域而言，一旦取得成功，无疑意味着优异的市场前景，药企和患者将实现「双赢」。
从国内维度来看，卫材/渤健的 Lecanemab 已经在上市申请中，有望年内获批上市；礼来的 Donanemab 也预计在年内申报上市。恒瑞是唯一开发 Aβ 单抗的国内企业，在本次 AAIC 会议中，也公布了 I 期临床初步数据，稳稳向前推进。
处于积极状态的阿尔茨海默病新药各阶段进展趋势
*仅统计首次进展至该阶段的药物数量
截图来自：Insight 数据库网页版
题图来源：企业 Logo
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编辑：加一
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