SB-406725A（图1）是GSK公司研发的一款新型抗惊厥药，用于治疗神经病理性疼痛、偏头痛和癫痫。
图1
毒理和临床批次合成路线见下图：
图2
ModifiedPlanB
该路线存在的主要问题有以下几点：
Step3，为了在四氢异喹啉5位氯化的目的，需要先进行碘化，然后卤素交换，增加了反应步骤；
Step4，使用铁粉还原硝基，不适合工业放量生产；
Step5，因反应生成色素影响了结晶效果，此步反应收率不稳定，在30%-50%区间，收率不高；
Step6，钯催化引入羰基和缩合一锅进行，收率75%，但重复性不好。路线B虽然解决了收率不稳定的问题，但原料10价格更贵，成本增加。
针对以上问题，开发了一条全新的合成路线，不仅减少了步骤，而且移交第三方进行中试生产，验证了工艺可行性。
解决方案
Step3，初始工艺筛选中，在50psi氢气压力下，NMP和甲醇做溶剂，PtO2为催化剂，浓硫酸做辅助催化剂，可以使化合物13还原到14。但是反应中生成的是氨基异喹啉硫酸盐，溶解度较差，限制了反应速度，而且存在不可计量的甲基硫酸盐，其潜在毒性是不可取的。通过进一步筛选，选择Pt/C做催化剂，甲醇做溶剂，醋酸做酸性助催化剂,成功得到14醋酸盐，并且，掉氯的副产物从5%减少到1%。在此步骤中进行反应条件优化发现，硝基还原驱动力为催化剂负载量，压力次要；异喹啉还原温度以及乙酸的比例是主要驱动力；该工艺条件选择20度反应，初始的放热反应结束后，再将温度升到50度反应，完成异喹啉官能团的还原。工艺放大到10kg水平，得到55%的分离收率；
Step4，初始工艺筛选中，想利用苯胺和脂肪仲胺的碱性差别，选择性质子化保护脂肪仲胺，但是发现苯胺也会不可避免的和质子发生反应。通过判断两种胺的pKa区别（烷基胺pKa≈35，苯胺pKa≈25-30），最终选用NaHMDS做碱（pKa≈26）可以选择性将苯胺进行去质子化，然后和15反应得到16。反应在10kg规模下，获得83%的分离收率。
新工艺路线如下：
至此开发了一种可靠、高效及可扩展的合成SB-406725A的工艺，五步反应，总收率为30%。
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责任编辑：白芨
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