晶泰科技与美国默沙东合作探究CSP-Lite技术在共晶筛选中的创新应用

近日，晶泰科技与美国默沙东公司的研究者们合作探究一潜在药物分子和另一药物中间体的新共晶形式，以期改善其理化性质。创新的“实验+计算”研发模式将美国默沙东公司的固态实验能力与晶泰科技最新CSP-Lite（轻量级晶型预测）技术有机结合，该合作所获研究成果已发表于期刊《MolecularPharmaceutics》上。

图片来源：晶泰科技官微

晶泰科技“CSP-Lite辅助共晶筛选”技术助力美国默沙东公司快速获取新共晶

近年来，机器学习方法在一定程度上也能够评估晶格能的贡献，其模型精度仍在不断提升中。晶泰科技对于机器学习方法在共晶研究中的应用也有相应的研究[2]，热力学方法+机器学习的结合方法相比于纯热力学（COSMO）方法有更高的推荐成功率。

运用CSP-Lite技术,晶泰科技从热力学稳定性角度计算了2-乙炔基丙三醇（一种三醇中间体）和抗病毒药物候选化合物MK-8876两个化合物分别与十余个潜在共晶配体在固相中的相互作用，预测更可能形成共晶的API-共晶配体组合。通过虚拟共晶结合能的能量排序，晶泰科技确定了化合物与配体形成共晶倾向性大小，并与最终的共晶实验筛选结果进行双盲对照，最终基于计算结果的推荐，实验研究者们得到了三醇中间体与L-脯氨酸的新晶型。两种目标化合物的分子结构如图1（a）、(b）所示。

图1.(a)2-乙炔基丙三醇和(b)MK-8876的结构式

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作为合成异曲阿韦的关键中间体，2-乙炔基丙三醇被业界期望其固态形式能够具有更优的物理性质。晶泰科技运用CSP-Lite技术，预测了该三醇中间体与十种潜在共晶配体的虚拟共晶结合能。预测结果表明1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷（DABCO）和L-脯氨酸有较高的形成共晶概率，推荐进行后续实验。在同步的双盲实验筛选中，美国默沙东公司的实验人员首先验证了DABCO能够与该三醇中间体形成多种不同配比的共晶。而后基于共晶虚拟筛选的计算推荐结果，美国默沙东公司的实验人员对目标分子与L-脯氨酸这一组合进行了更多的实验筛选，最终成功获得了目标分子与L-脯氨酸的共晶，且与CSP-lite预测得到的三醇中间体/L-脯氨酸共晶有较好的匹配（如图2）。新获得的三醇中间体/L-脯氨酸共晶的熔点和潮解性能均优于游离态纯三醇中间体，可作为优选固态形式用于异曲阿韦的后续合成。这表明使用CSP-Lite技术能够较准确的评估目标化合物与不同共晶配体间的共晶倾向性，能够对实验共晶筛选给出有效的指导。