昨天临睡的时候，看到某位巨佬提出，如何“对于IPT/IPM/IPC，有什么基准原则需要遵循的么”，这无疑又击中了我的好奇心。
虽然我以现有的实际生产经验，觉得“CQA必须是IPC，CPP 必须设IPM，KPP可以设IPT”，但我确实也没一直没找到这块的出处。
关于IPC/IPT/IPM的回顾
化药中一直接触的都是IPC（即2010版GMP中，过程控制，指为确保产品符合有关标准，生产中对工艺过程加以监控，以便在必要时进行调节而做的各项检查。可将对环境或设备控制视作中间控制的一部分。In-process control，Checks performed during production in order to monitor and if necessary to adjust the process to ensure that the product conforms to its specification. The control of the environment or equipment may also be regarded as a part of in-process control.）。
但是生物制药的工艺控制里，会强调IPM /IPT 的概念。
生物制药工艺的复杂性保证了随着产品商业化的不同阶段，即工艺和产品开发、工艺和产品特性、工艺验证和常规生产，对产品和工艺的知识的收集将继续进行。过程监控已经成为证明制造过程处于控制之中和识别未来过程改进机会的关键工具。
IPM /IPTapplication of suitable statistical procedures where appropriate((derived from previous acceptable process average and process variability estimates)从以前可接受的过程中导出的过程规范”
在监管机构最近的指导方针中，过程监控In Process Monitor一直是讨论的一个话题。ICH Q8指南指出:"Collection of process monitoring data during the development of the manufacturing process can provide useful information to enhance process understanding."(在制造工艺开发过程中，工艺监控数据的收集可以为提高工艺理解提供有用的信息)
PAT(Process Analytical technologies)指南进一步指出：
"Process monitoring and control strategies are intended to monitor the state of a process and actively manipulate it to maintain a desired state. Strategies should accommodate the attributes of input materials, the ability and reliability of process analyzers to measure critical attributes, and the achievement of process end points to ensure consistent quality of the output materials and the final product.'
过程监视和控制策略旨在监视过程的状态，并积极地操纵它以保持期望的状态。策略应该适应输入材料的属性，过程分析仪测量关键属性的能力和可靠性，以及过程终点的实现，以确保输出材料和最终产品的一致质量。
ICH Q10指南将监测确定为药品质量体系的关键要素，并指出:
"Pharmaceutical companies should plan and execute a system for the monitoring of process performance and product quality to ensure a state of control is maintained. An effective monitoring system provides assurance of the continued capability of processes and controls to meet product quality and to identify areas for continual improvement."
“制药公司应该计划并执行一个过程性能和产品质量监控系统，以确保控制状态的保持。一个有效的监控系统提供了过程和控制的持续能力的保证，以满足产品质量和识别持续改进的领域。”
FDA工艺验证指南的介绍强调了工艺监控是工艺验证的关键后续工作，以验证工艺处于控制中，增加产品质量保证，并揭示改进工艺和控制策略的需要或机会。
ICH Q6B: 质量规格：生物技术/生物产品的检验程序和可接收标准，2.3.2过程控制验收标准和行动限中定义了中控（In-Process Test）结果可以作为行动限进行记录或作为验收标准进行报告。
但是这里的行动限并不等同于常规意义上的理解，仅“用于评价不太关键工艺步骤一致性的内部值”，并不是“The action limit is reached when the acceptance criteria of a critical parameter have been exceeded. Results outside these limits will require specified action and investigation行动限度就是超过一个关键参数的可接受标准。 超出这些限制的结果将需要特定的行动和调查. [Main Principles for Pharmaceutical Products, WHO]”
IPSE 工艺验证中提供了一个中控策略制定的实例，算是目前一个较为清晰的IPC/IPT的区分和原理介绍吧。
基于风险评估和过程表征研究的结果，确定了某单抗MabX的工艺控制策略，包括重要受控参数KCP（Key Controlled Parameter）和关键受控参数CCP（Critical Controlled Parameter）的识别，以及中控IPC和中控IPT。
每个单元操作的工艺参数首先被分类为输入参数input或输出参数output。然后根据工艺表征(Process Characterization, PC)数据将输入参数分为关键Critical、重要key或非关键Non-key。（注意：这些是特定于公司的术语，可以自行与常见术语自行对应。）
关键受控参数CCP是一个输入性工艺参数，它影响设备运行时的产品质量，也可能影响工艺性能。关键受控参数应有操作范围和行动限Action Limits。超过关键受控参数的动作限制将触发偏差。
重要受控参数KCP是可能影响工艺性能（如产量）但不太可能影响产品质量的输入工艺参数。关键控制参数具有操作范围和动作限制。超过键控参数的动作限制将触发偏差的归档。
非关键受控参数Non-Key是不太可能影响工艺的输入工艺参数性能或产品质量。非关键受控参数仅具有工作范围。
输出参数分为IPC*、IPT**/IPM（ 中间监控也有译作中间测量In-Process Measurement，或者in process monitor）。IPC和IPT被进一步归类为关键或非关键。在PPQ期间监测每个输出及其动作极限。
*IPC和**IPT是在生产过程中进行的步骤和调整，以确保过程处于受控状态。
生产生物反应器步骤的工艺控制如表1至3所示。
表1总结了生产生物反应器关键受控参数和关键受控参数分类的基本原理。
这些关键受控参数和关键受控参数的作用极限是根据工艺表征PC研究和所得统计模型确定的。关键受控的行动限设置参数以实现MabX中电荷异质性和产品纯度的建议标准以及维持对氧化和糖基化的充分控制。
生产生物反应器IPC和IPT（包括关键过程测试（CIPT））的原理分别总结在表2和3中。
