作者：植德生命科学组唐华东王向雨冉晶李丹
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引言
在上一篇关于我国药品GMP监管的文章《从国家药监局叫停新基紫杉醇看药品GMP监管》
一、药品GMP监管体系
（一）中国
我国药品GMP监管法律体系分为法律、行政法规和部门规章三个层级。《药品管理法（2019修订）》规定了从事药品生产活动，以及生产药品所需的原料、辅料，应当遵守药品生产质量管理规范。《药品管理法实施条例》将根据2019年新修订的《药品管理法》对有关规定进一步细化，目前正在修订过程中。《药品生产监督管理办法（2020修订）》对上市药品的生产活动遵守GMP的有关要求以及药品主管部门监督检查药品生产活动进一步予以明确。《药品生产质量管理规范（2010修订）》则明确了药品生产质量管理的具体要求；此外，《药品生产质量管理规范（2010修订）》附录对无菌药品、生物制品、血液制品等药品或生产质量管理活动的特殊要求进行了规定。目前，国家药品监督管理局工发布了12个附录。有关附录信息详见下表。
（二）美国
美国食品和药品管理局（Food and Drug Administration, FDA）被授权制订关于GMP技术性和阐述基本要求、基本原理的指南，作为cGMP法规配套文件和具体执行标准。指南对企业和FDA无法定的约束作用，只要符合相关法律和法规，FDA允许企业采用其它的方法和手段，但如果企业采用的方法与指南中的不同，FDA会与他们对所采用方法是否符合相关的法令及法规进行讨论。[1]FDA每年公布的药品评价与研发、生物药品评价与研发、兽药、食品及实用营养等指南清单可在FDA官网查询获知[2]。
（三）欧盟
二、GMP相关监管机构及人员
（一）监管机构
01
中国
国家药品监督管理局主管全国药品生产监督管理工作，对省级药品监督管理部门的药品生产监督管理工作进行监督和指导。省级药品监督管理部门负责本行政区域内的药品生产监督管理，承担药品生产环节的许可、检查和处罚等工作。药品上市许可持有人和受托生产企业不在同一省级行政区域内的，由药品上市许可持有人和受托企业各自所在地省级药品监督管理部门分别对其进行监督管理。
省级药品监督管理部门应当加强监督检查信息互相通报，及时将监督检查信息更新到药品安全信用档案中，可以根据通报情况和药品安全信用档案中监管信息更新情况开展调查，对药品上市许可持有人或者受托生产企业依法作出行政处理，必要时可以开展联合检查。国家药品监督管理局食品药品审核查验中心(“核查中心”)组织制定药品检查技术规范和文件，承担境外检查以及组织疫苗巡查等，分析评估检查发现风险、作出检查结论并提出处置建议，负责各省级药品检查机构质量管理体系的指导和评估。
此外，核查中心在开展上市前GMP符合性检查时还涉及到与国家药品监督管理局药品审评中心（“药审中心”）的合作，在特定情况下可由核查中心和药审中心同步开展药品GMP上市前现场检查和药品注册现场核查。上市前GMP检查与注册核查的具体流程详见下图。
02
美国
(1) 最高管理层
即ORA区域管理局现场检查处，负责GMP检查工作的宏观统筹，承担法律法规制定、监督管理、对外交流、统一协调等职责。
(2) 中间管理层
即5个区域办公室（Regional Offices），分担区域管理局的现场检查处的部分职责，统一协调辖区内的现成检查工作。管理辖区内的地方办事处，承担辖区内食品药品监管工作，承担与现场检查相关的人员培训､专家管理､任务分派等任务，但不具体参与地方办事处的现场检查工作。
(3) 作业管理层
即20个地区办公室（District Offices）、若干海外办公室、百余个地方检查站，承担具体的现场检查任务。
03
欧盟
EMA是欧盟各国药品安全规制的最高权威机构，负责欧盟区域内各国药品标准、申请程序、药品审批、药物评价及监管药品安全等。并对欧盟各国GMP、GAP、GLP、GCP等药品质量规范协调监督。EMA下设7个专家委员会，即人用药委员会、兽药委员会、罕见药委员会、草药委员会、药物警戒风险评估委员会、前沿疗法委员会、儿科用药委员会。因人用药品及兽药采用同一个GMP标准，欧盟的GMP检查职能部门设在欧洲药品评价局兽药及检查处（简称“检查处”）。检查处主要负责统一、协调欧盟GMP相关的活动，参与起草、修订GMP规范，解释欧盟GMP要求及相关技术性问题，并制订欧盟GMP检查规程。
欧盟各成员国有各自的药品监管机构，行政上与EMA虽无联系，但承担了所在国药品审批互认程序和分散程序、EMA委派的监督检查和所在国的日常监督检查、药品上市后疗效与安全性监控等工作。
另外，欧洲理事会下属的欧洲药品质量管理局（EDQM）是另一重要欧洲官方药管机构，由欧洲药典委员会技术秘书处演化而来。EDQM可以为原料药出具CEP证书（Certification of suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，简称Certification Of Suitability（COS），所以又称COS证书），涉及的生产现场调查程序，按修订法规Directive 2001/83/EC和2001/82/EC进行组织和检查。法律上并没有要求在欧洲销售原料药一定要有COS证书，但COS证书的作用在于说明相关原料药的质量根据欧洲药典质量标准得到了很好的控制，是原料药质量的“保证书”。原料药取得COS证书后，就可以用于欧洲药典委员会的三十一个成员国内的所有制剂生产厂家的制剂生产。
（二）人员
美国FDA现场检查人员以现场检查部门的检查员为主，以相关专家为辅；按照风险等级对检查员分为一级药品检查员、二级药品检查员和三级药品检查员三个级别，高级别检查员承担对低级别检查员的培训工作。FDA检查员为机构的专职人员，进行申请资料审查、检查方案制定、现场检查、企业整改情况审核、检查报告撰写等工作。检查机构建立了完善的检查员遴选、培训、考核、奖惩等管理制度。
欧盟将检查员分为高级检查员与普通检查员两级[7]，不同级别的检查员承担不同风险级别的GMP检测任务，高级别检查员需要对低级别检查员进行培训。欧盟检查员同样为机构的专职人员，必要时可由相关领域的专家作为检查组成员参加。
三、GMP认证/检查程序
（一）我国
首先，药品生产许可审查阶段融入了药品GMP检查标准。药品生产许可证颁发前，省级药品监管部门按照药品生产质量管理规范等有关规定组织开展申报资料技术审查和评定、现场检查。变更药品生产许可证许可事项时，涉及车间或者生产线的，将进行药品GMP符合性检查。
其次，药品注册审查过程中可能进行上市前GMP规范符合性检查。其中创新药、改良型新药以及生物制品必须进行上市前药品GMP检查[8]，由国家药监局食品药品审核查验中心协调省级药监部门，同步开展药品注册现场核查和上市前GMP符合性检查[9]；仿制药则需要进行基于风险的上市前药品GMP检查，由省级药监部门自行开展上市前GMP符合性检查。检查结束后，药品监督管理部门形成检查情况、结果书面报告，作为药品上市后监管的依据。
最后，药品上市后，省级药品监管部门将根据风险管理原则制定年度检查计划并开展监督检查。现场检查结束后将对检查中发现的缺陷进行风险评定，并作出现场检查结论。对于基本符合药品GMP需要整改的企业，药品监管部门将发出告诫信，并依据风险相应采取告诫、约谈、限期整改等措施；对于药品存在质量问题或其他安全隐患的企业，药品监管部门将发出告诫信，并依据风险相应采取暂停生产、销售、使用、进口等控制措施。
（二）美国
FDA按照六大系统进行cGMP现场检查[12]，即质量系统、设施与设备系统、物料系统、生产系统、包装与标签系统和实验室控制系统检查。由于FDA没有足够的资源在检查中对每个企业在cGMP各个方面都进行审核，因此将现场检查分为全面检查和简化检查两类，并根据检查的目的选择检查的系统。对新建、从未进行GMP检查或者曾有cGMP违规记录、或涉嫌违反cGMP的企业，执行全面检查，全面检查将检查质量系统和至少另外三个其他系统；简化检查只检查质量系统和另外一个其他系统。
ORA开展现场检查后，如果没有发现违规情况，则由ORA决定不需采取监管措施；如果检查发现违规情况认为需要采取行动，则由ORA提交CDER/OC办公室，CDER/OC办公室进行最终评级后做出是否需要采取行动的决定。
二是药品批准前和批准后的检查。GMP现场检查与药品注册评审工作结合。药品上市前，申请人提交新药申请或者仿制药申请，获得审批后，FDA签发批准或不批准文件。在药品批准注册前，为了确保药品生产企业现场情况与注册资料相符，同时确保生产企业已为商业生产做好了准备，FDA会对药品生产企业进行批准前的检查（Pre-Approval Inspection， PAI）[13]。
FDA并不要求药企在批准检查前完成商业生产的工艺验证，但是要求药企有充分的研发数据证明其具有商业生产的能力。批准前检查由CDER/OPQ办公室根据申报资料审评情况提出要求，ORA执行；如果没有发现违规情况，不需采取监管措施，则将检查结果提交CDER/OPQ办公室审核；如果检查发现违规情况认为需要采取行动，则由ORA提交CDER/OC办公室做出决定。在药品批准注册后，为了审查药企在生产中发生的变化，确保这些变化已经记录在补充申请或21 CFR 314.70要求的年度报告中，FDA会进行批准后检查（Post-Approval Inspections，POAI）[14]，另外，批准后检查也是常规监督检查或有因检查的基础。同样的，批准后检查也是由CDER/OPQ办公室提出要求，OAR具体执行；如果发现违规情况，CDER/OC办公室将决定是否采取行动。
三是有因检查。如果接到举报、抽检发现、市场反馈、严重不良事件报告、发现严重违反GMP要求等情况下，CDER/OC办公室会要求ORA开展现场检查，有因检查的原因并不局限于药企本身出现问题，也可能是行业药品事件。不论检查结果如何，都由ORA提交CDER/OC办公室做出决定。
现场检查结束后，检查组以483表格EIR
如果现场检查发现企业严重违反GMP，FDA会向企业发出警告信（Warning Letter）并在FDA网站公布。警告信通常会明确指出企业已严重违反GMP并列出部分较严重的缺陷项，强调企业违反GMP规定涉嫌生产劣药。
483表格
483表格用于FDA检查员记录其所发现的缺陷。检查员会在检查结束时签发该表格，受检企业则需要在15个工作日内对其中缺陷进行正式回复。
EIR
除了483表以外，检查员还要制作EIR。EIR要在30个工作日内完成，然后交由FDA地区办公室或中央办公室负责人检查，检查后会被识别为以下几种状态[15]：
NAI：不需要采取措施，即在检查期间没有发现违规事项，或者发现的违规事项不足以证明采取进一步的监管措施是合理的；
VAI：自愿采取措施——发现了违规事项，但ORA不建议任何行政或监管措施；
OAI：官方需采取行动——发现违规项目，需要采取进一步法规措施（例如警告信）。
警告信
警告信是FDA对企业存在严重违规行为的劝告性通知[16]，FDA在官网公布警告信，是对现场检查中发现违规行为的主要监管措施。对于批准前检查，当企业未通过批准前检查时，FDA通常不会发出警告信；但是如果被查企业已有产品在美国上市，FDA将会对在美国已上市的药品发出警告信。2019年10月1日，上海医药工业研究院拒绝了FDA监督检查和批准前检查，CDER向其发出警告信，并在信中指出CDER可能发出建议，不予批准将上海医药工业研究院列为药品制造商相关的任何申请或补充申请。
（三）欧洲
01
生产许可证及GMP检查人用药法令2001/83/EC第111条规定，为了确保药品生产企业遵守药品法律要求，会员国主管机关应当进行反复检查。检查可能是发现生产企业不符合相关标准的“有因检查”，也可能是作为监督检查计划一部分的“常规检查”[19]。每次检查结束后，检查员应报告生产企业是否符合GMP规定，并将报告内容传达给生产企业。若检查发现生产企业的生产活动存在缺陷，则检查员将进一步评估缺陷存在的风险，并划分为高、中、低三个风险等级，若被评估存在高风险，则生产企业很快会进行再次检查，且检查机构可能会采取责令整改、暂停生产或吊销生产许可证或GMP证书的处罚措施。
02
上市许可证及前置GMP检查(1) 批准前GMP检查的程序
欧盟法令200l/83/EC规定，药品上市应经审批颁发药品上市许可证。药品管理部门需要核实企业在上市许可申请中的内容是否符合GMP要求。企业在上市许可申请时，需要提交GMP的相关信息，以便药品管理部门预先规划批准前GMP合规检查[20]。检查将涵盖活性物质生产企业和制剂产品生产企业。如果生产场所位于欧洲经济区，由于存在常规检查，通常没有必要进行批准前GMP检查；如果生产场所位于其他地区，除非过去2-3年内在相同或类似产品上进行过检查并且获得了检查结果符合GMP要求，生产企业通常会被要求进行批准前GMP检查。如果在上市许可申请的审查中发现了一些问题，则检查机构会对这些问题涉及到的产品或工艺进行检查。
(2)批准前GMP检查的实施
在组织结构上，批准前GMP检查通常由EMA协调，委托申请企业所在国药品监管部门检查。检查员资格按照剂型分类，由有适当剂型检查资质的检查员承担，必要时可由相关领域的专家作为检查组成员参加。在检查内容上，重点有：核实申报药品试生产批文件与注册文件是否一致、查看生产过程、检查验证资料；如有取样要求，则现场取样并封存样品。欧盟有关GMP合规检查的信息在EudrGMDP数据库中面向公众查询，包括GMP证书、GMP不合规报告（Non-Compliance Report）。自2010年初到2019年底（按检查结束日期查询）共发布了145条记录。
结语https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/research-development/compliance/good-manufacturing-practicehttps://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/inspection-references/inspections-database-frequently-asked-questions#classificationhttps://www.gmp-compliance.org/gmp-news/fda-inspection-reports-what-is-whathttps://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/compliance-actions-and-activities/fda-debarment-list-drug-product-applicationshttps://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/compliance-overviewhttps://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/marketing-authorisation/pre-authorisation-guidancehttp://eudragmdp.ema.europa.eu/inspections/gmpc/index.do
