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Cell 子刊:复旦大学应天雷团队开发抗新冠全人源纳米抗体

新冠病毒已导致全球数百万人感染,目前尚无针对其的特效药物。因此,亟需开发安全有效的抗病毒抗体,为抗击新冠病毒提供新型药物和治疗方案。
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Cell 子刊:复旦大学应天雷团队开发抗新冠全人源纳米抗体
复旦大学应天雷抗新冠全人源纳米抗体CellCell Host & Microbe
Cell 子刊:复旦大学应天雷团队开发抗新冠全人源纳米抗体
运用全人源纳米抗体技术成功筛选到靶向新冠病毒表面五类表位的高亲和力全人源纳米抗体抗体是一种免疫球蛋白,传统抗体的单体呈“Y”字型,有4条多肽链组成,两条相同的重链(CH)和两条相同的轻链(CL),二者通过二硫键相连,若缺少轻链则重链可变区易发生聚合,而且其生产周期长,成本高,多被应用于治疗癌症和免疫性疾病,用于治疗病毒感染的单抗少之又少。近年来,人们发现骆驼科动物存在一种天然的缺失轻链的重链抗体人源化后仍然含有一定驼源成分,使得其人体使用存在安全性隐患
抗体种类示意图
为了解决上述问题,研究团队近期与合作者基于合成生物学的理念开发了一种新技术,将全人源的重链可变区抗体骨架进行筛选重构基于天然胚系基因的全人源纳米抗体库首次揭示了RBD独特的免疫原性以及靶向S蛋白隐藏表位的中和抗体
寻找可溶性人胚系免疫球蛋白重链可变区基因
开发全人源纳米抗体库
因此,这种CDR移植可构建一个非常庞大且高度多样化的噬菌体展示纳米抗体库。接着研究人员通过一组代表性抗原(包括病毒、细胞因子和免疫或肿瘤细胞表面抗原)的多轮淘筛,对上述抗体库进行了质量验证,均观察到有效的噬菌体富集,并呈皮摩尔/亚纳摩尔级的高亲和力,而且这些纳米抗体可在大肠杆菌中大量且可溶性表达
此外,它们的序列完全来源于人鉴定SARS-CoV-2特异性纳米抗体非中和性表位具有一定免疫原性
有意思的是,筛选出的n3010纳米抗体与RBD结合紧密,但不与S1蛋白(RBD结构位于S1内)结合,意味着它识别的表位在整个S1中处于隐藏状态。其次,研究人员以S1蛋白作为抗原进行生物亲和淘筛,识别出了一些与RBD完全不同的抗体谱
靶向S1的中和性抗体活性分析
特别值得关注的是,上述两株强效中和新冠病毒的全人源纳米抗体(n3088,n3130)靶向了病毒S蛋白三聚面上的一类特殊隐藏表位可通过ADCC效应实现很强的体内保护效果
近期,团队又首次报道了可高效结合新冠病毒的全人源单抗CR3022是迄今为止发现的最广谱的冠状病毒单抗之一
全人源纳米抗体由于具有更小的体积,相比单抗CR3022能更好的结合三聚面隐藏表位,因此具有更强的病毒中和能力。
综上,研究人员开发了一个用于快速分离人源纳米抗体的通用平台SARS-CoV-2抗体的筛选
因此,这些全人源纳米抗体有望开发成有效的防治药物,应用于新冠肺炎的临床救治应天雷吴艳玲李澄姜世勃陆路谢幼华张荣论文链接:https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128
发布于 2020-05-18 10:23:14 © 著作权归作者所有
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