延申阅读：MAH制度解读与学习文章汇编
1. 背景和概述
药品上市许可持有人（Marketing Authorization Holder,MAH）制度指拥有药品技术的药品研发机构、科研人员、药品生产企业、集团公司等主体，通过提出药品上市许可申请获得药品上市许可批件，并对药品质量在其整个生命周期内承担主要责任的制度。在该制度下，上市许可持有人和生产许可持有人可以是同一主体，也可以是两个相互独立的主体。
2015 年11 月4 日，第十二届全国人民代表大会常务委员会第十七次会议通过了《全国人民代表大会常务委员会关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》授权国务院在10 个省（市）开展MAH 试点工作，试点期为3 年，并于2018年10 月决定将试点工作期限延长1 年。我国修订后的《药品管理法》已于2019 年12 月1 日正式实施，也标志着我国上市许可持有人制度正式落地。
2. 欧盟、美国、日本MAH 制度分析
2.1 MAH 申请对象及申请条件的对比分析
在欧盟，对药品上市许可申请人类型未设限制，但MAH 必须在欧盟境内设立，若非欧盟境内的企业或个人要成为MAH，应在欧盟境内成立公司或者授权给欧盟境内销售商，由销售商申请上市该药品。
2.2 MAH 申请范围限制的对比分析
美国和欧盟对于申请上市许可的药品类型没有限制，且欧盟针对仿制药、生物仿制药、孤儿药、先进疗法药物等规定了特定的上市许可审评程序。美国和欧盟规定获得药品上市许可的品种都可以进行委托产，并接受委托多个生产场地。
2.3 MAH 许可要求及审批要求的对比分析
欧盟药品上市许可审批有集中审批程序和成员国审批相认程序两种方式。通过药品集中审批程序的欧盟的持有人药品上市许可在任何一个成员国中均有效，即该药品可在任意一个成员国的市场上自由销售；成员国审批相认程序可实现药品在成员国间的上市。欧盟集中审评程序中，各成员国监管机构负责临床试验申请阶段，申请人向EMA提交上市许可申请时，必须确定生产场地，受托生产企业须在欧盟境内注册，并获得生产许可（由成员国颁发）。
2.4 MAH 变更及生产场地变更的审批要求对比分析
欧盟EMA 对药品上市许可的变更实行审批制。MAA 可以在上市许可申请阶段申请变更，MAH 也可以在上市许可批准后申请变更。美国FDA 允许临床试验申请人、上市申请人和上市许可持有人可以不是同一个人或同一机构，依据法定程序在申请阶段和申请批准后提交变更申请或备案即可。日本厚生劳动省对于持有人变更按备案制管理不需要审评，只要求受让方以提交通知或说明的形式，说明受让方接受许可转让的事实。
2.5 药品上市许可人药物警戒要求的对比分析
欧盟要求所有药品生产企业都必须建立适当的药物警戒系统，并在产品上市申请中提交药物警戒体系的详细描述。欧盟法规要求，MAH 应负责上市后药物警戒，并定期提交报告，应配备专职人员（qualified person for pharmacovigilance, QPPV）主要负责建立和管理企业的药物警戒体系，该QPPV 应居住在欧盟境内，并且配备候补人员，在QPPV 不在期间承担相关工作。MAH应保存持有品种所有疑似药品不良反应（adverse drug reaction, ADR）的详细记录，对严重、疑似严重和非预期疑似严重的ADR 等须在收到报告后15 内及时上报。
2.6 药品上市许可人上市后安全性研究要求的对比分析
欧盟规定，监管机构可以要求持有人开展上市后安全性研究。需要开展上市后安全性研究的情况通常包括：新药、存在临床不确定动物毒性的药物、安全性不明确的药物等。MAH 应根据监管部门的要求提交进展报告或者每年提交研究进展报告。
FDA 有权根据研究结果要求持有人修改说明书、制订风险最小化管理计划等[7-8]。
2.7 药品上市许可人赔偿保障能力要求的对比分析
欧盟不良反应赔偿救济机制为保险模式，以德国为例，要求MAH 为持有产品购买商业保险（向保险公司购置责任保险，赔偿金由保险公司承担）或提供金融担保（与欧盟的金融机构约定，由该金融机构承担或提供保障），并对补偿资金及强制保险的金额（单次保额和每年保额）作出规定。
美国责任保险模式主要依靠市场手段，无论是联邦政府还是州政府都不强制要求制药企业购买产品责任保险，但合作的第三方机构，如批发商、受托研究机构、临床试验机构，在签订的委托协议中一般都有购买产品责任保险的内容。鉴于美国严格的产品责任法律制度，大型制药企业或集团公司一般都积极购买产品责任保险，保护自身的利益并将风险转移至保险公司，有些大型的制药企业甚至购买超额保险，用以支付非常严重的产品责任损失[药研公众号整理排版]。
3. 国外MAH 制度对我国的启示
我国MAH 试点工作大力促进了创新药物的审批上市，大部分MAH 试点品种以优先审评程序获得批准，特别对于高风险剂型和生物制品类型的创新药，建议在我国目前已建立的新药监测期、再评价和再注册等制度基础上，加强持有人对新药上市后安全监测和药物警戒管理的监管，促进创新药物的上市后监管。并制定颁布我国的药品上市后研究规范、药物警戒规范或指南，指导持有人及药品生产企业做好上市后安全监测工作。同时在持有人按要求购买商业责任险或签订担保协议的基础上，建立药品不良反应补偿制度，达到有效分散风险的效果。
我国新修订《药品管理法》规定，血液制品、麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、药品类易制毒化学品不得委托生产（国务院药品监督管理部门另有规定的除外）。为进一步鼓励创新，优化资源配置，加快创新药产业化进程，建议逐步放开对于申请上市许可的药品类型限制，并基于风险考虑允许多点委托和分段委托。
4. 结语
我国从MAH 试点阶段开始，加快创新药上市，促进制药行业资源配置，刺激研发创新，提升行业竞争能力已初见成效。随着MAH 试点品种的陆续获批和上市销售，上市后监管压力持续上升，但与MAH 制度配套的监管制度还未完全建立。在监管过程中，药品监管机构如何承担好引导者和监督者的责任，促进MAH 持有人履行药品全生命周期的安全、有效和质量可控责任尤为重要。
