本系列谢绝外网站转载，若有所需请联系圈主。
你错过了的已完结部分：
USP 1790 可见异物-1
USP 1790 注射剂目视检查（可见异物）-2
USP 1790 注射剂目视检查（可见异物）-3
USP 1790 注射剂目视检查（可见异物）-完
3.3补救和替代措施。
复检
如前一节所讨论的，如果最初的100%检验不成功，可以采用复验(重复100%检验，然后进行抽样检验)。这包括当已确定的100%检验不合格率和/或与所选的AQL值相关联的接受/拒绝数已经超过的情况。复检应仅仅使用经质量组织批准的程序进行，并说明关键参数。诸如：检验条件(例如，与初级检验相同或修改以加强对特定缺陷类型的检测)、可能执行的复检次数(这应该是有限的和合理的)、以及验收标准(例如，与初级检验相同或更严格)。如果经常需要复检，则应根据根本原因分析的结果，考虑提高初级检验过程或制造控制的灵敏度。
两级检查
在可指定原因的情况下，如气泡的形成或特定容器或关闭变化，导致高的假拒收率(可接受部件的拒收)，可以考虑使用第二检查步骤。图2显示了一个两阶段检查的典型流程图。这种检查策略在自动化检查系统中更为常见，因为在自动化检查系统中，对产品或容器的正常变化的容忍度较低。在这种情况下，调整检查制度，确保良好的单元得到验收。那些暂时不接受的被认定为不确定状态，直到通过另一种方式进行检查以提供接受或拒绝的确认(如，自动检验后进行人工检验)。在第二个检验步骤中，可以调整检验条件以提供更大的灵敏度(例如，额外的检验时间)，以确保真正有缺陷的部件被拒绝的可能性很高。第一次检验的限制和进行第二阶段检验的理由应明确界定并形成文件。一般不建议用同样的方法和条件对这些部分进行第二次检验(例如，在初次自动检验之后，采用同样的参数进行自动检验)，因为两次检验都存在同样的检验方法上的限制。然而，当根本原因是溶液中的气泡，并且研究已经建立了适当的保持时间以允许气泡在执行第二次检查前消散时，它可能是合适的。建议对每个检验流程(第一阶段验收的和第二阶段验收的)分别抽样，按抽样计划验收标准进行评估，确认验收后再合并为单个批次。
图2两阶段检验工艺流程图。
注：本土按文中意思绘制时增加了“废品”这一流向。
如果使用两阶段的检查策略，它必须被验证为预期用途。低于100%PoD的有缺陷的部分，其PoD将在每一阶段的检查中进一步减少，因此，应在经过两个阶段的检查后确定PoD，以确保保持可接受的灵敏度。
4.基于生命周期的检查
4.1外源的、内在的或固有的粒子
粒子可由多种来源产生。在这里和USP的其他章节(例如< 1787 >)中都有讨论。那些与制造过程无关的缺陷被认为是外源性的或“非固有的”;这些包括毛发，与加工无关的纤维，淀粉，矿物质，昆虫部分，以及类似的无机和有机材料。外在物质通常是一次性发生的，并应导致所看到的受影响的容器被拒收;这些颗粒可能会增加微生物污染或可提取污染的风险，因为在它们沉积在产品容器中或与产品相互作用之前，人们对它们的路径知之甚少。
其他粒子被认为是“内在的”，来源于工艺过程中；或“固有的”，已知或预期与特定的产品配方有关。颗粒是否是该过程固有的或内在应基于对颗粒的物理化学性质的适当表征来确定。内在颗粒可能来自加工设备或在加工过程中添加或在容器制备过程中未去除的初级包装材料。这些初级产品接触材料可能包括不锈钢、密封件、垫圈、包装玻璃和弹性体、流体输送管和硅油润滑剂。这些颗粒仍然会带来异物的风险，但通常来自无菌化或消毒过的材料，当它们与产品接触时，我们对它们的相互作用了解得更多。任何与过程相关的内在粒子都应该建立基于“1.3缺陷预防”中所概述的生命周期方法的控制。另一组被认为是内在的颗粒与产品的稳定性有关。这些与产品稳定性有关的颗粒来自于容器与封闭物的相互作用、药物配方的变化(不溶性降解产物)或随时间变化的温度敏感性。在产品开发过程中，应尽可能早地识别和处理与稳定性相关的内在颗粒。
不同产品的固有颗粒的物理形式或性质各不相同，包括溶液、悬浮液、乳剂和其他设计为微粒给药系统的药物（团聚体、聚集体）。产品配方相关的颗粒形成应在开发阶段并放置在稳定性样品中进行研究，以确定正常特性和可能发生的基于时间的变化。在亚可见(对于粒子大小≥2μm)和可见范围，可能需要使用自动粒子计数或图像分析以充分表征固有的配方相关的颗粒物。在生物制剂中，蛋白质颗粒被认为是固有的，当它们的存在被测量、表征和确定为临床特征的一部分时，可以被接受。如果药物产品的控制策略表明该颗粒类别是产品临床特征的一部分，那么固有颗粒也可以被接受。如果产品的外观标准也允许其存在，或者产品是乳液或悬浮液，则制造商可以允许其存在。
通过纳入临床风险评估，可加强对任何从这些来源查明的颗粒的潜在影响的评估。这种评估可能包括预期的患者数量、给药途径、颗粒来源和产品无菌性的影响等因素。对于内在或固有的颗粒物来源，风险评估可能有助于制定特定产品的控制策略。鉴于颗粒检测的概率性质，评估在产品生命周期中发现的颗粒的可能影响是重要的，以期更好地确保产品的安全使用。
4.2微粒的预防
制造过程的目的是在与过程有关的微粒建立的控制参数范围内保持最终容器及其内容物的清洁。一旦容器被装满，需要在整个货架期间保持产品的稳定性。产品在其正常保质期内的生命周期中发生的变化必须加以描述。避免可能影响最终产品稳定性的内在粒子，这取决于对整个产品系统的仔细考虑。如果这些本质上的变化发生了，并且影响了稳定性，可能会产生从亚可见到可见的颗粒。通常情况下，这些颗粒是由变化的机制慢慢影响货架上的产品而产生的。
开发期间的稳健设计
为了预测产生内在粒子的潜在不稳定性来源，应从多个角度评估产品设计，首先从类似配方/包装的文献综述开始。需要考虑的要点包括所报告的活性成分的敏感性、配方类型和交付所需的最终容器封口系统。了解玻璃容器是如何制造、控制、灭菌和测试的是很重要的，因为这可能会影响玻璃薄片的形成趋势，正如FDA在< 1660 >的玻璃容器内表面耐久性评估中所讨论的那样【45】。获得关于残余提取物、可能的渗滤液、金属或溶解性的进一步信息是重要的，因为这些因素可能促进在加速老化溶液中固体物质的形成。产品设计成功的其他几个关键因素包括产品浓度、溶液pH、临界胶束浓度、低聚含量/电位、包装效果(大表面积、产品体积、顶部空体积、光/氧传输)以及配方与包装的相容性。此外，空气/液体界面的冲击/振动敏感性可能是颗粒形成的重要因素，需要在产品开发期间进行研究。配方设计的关键因素包括配方成分的选择和纯度;活性成分和赋形剂的溶解度，以及对潜在盐形态的考虑。最后，为了最大限度地提高产品的稳定性，要考虑商品产品或其治疗制剂的最终产品交付准备、产品稀释和货架稳定性。
为了检查产品设计是否适合保持产品稳定性，有两个层次的评价。这两个级别都使用本章中描述的方法检查所考察的容器是否有可见物的改变，但这两种水平都不适合低缺陷百分比。
对于稳定性研究的第一级，在配方实验室进行的台架试验(包括对试验容器的目视检查)将显示所选成分在透明度、颜色和颗粒形成方面的总体兼容性上随着时间的推移。在清洁的容器中仔细地组装产品，并考虑容器类型、顶部空体积和密封，将在几个月的时间内产生有益的第一次稳定性试验。粒子将被检测，并且类型的调查是必要的，用以从不稳定性或包材的相互作用中区分附加类型。在研制的这一阶段，对外来颗粒的追求一般不显著，因为这些颗粒并不反映正在研制的配方或制造过程，而是反映它们被填充的方式。
第二项更为精确的稳定性研究包括在国际协调委员会(ICH)相关试验中对注射进行目视检查【46】。如果产品不需要复溶或不受频繁温度变化的影响，这可能包括对同一容器随时间进行定期检查。检测这些容器中的细微差别并不是这个开发阶段的目标。灾难性的变化和内在产品相关的可见粒子的出现应该是焦点。通常，一组容器被精心准备以排除外部粒子，然后检查以剔除任何有可见缺陷的单元。接下来，将一组适合批量大小的容器进行试验，并定期进行目测检查，看是否因不稳定性而发生变化。重要的是能够分析颗粒物或性状(颜色，烟雾颗粒)，以确定真正的稳定指示事件的原因。典型的样本量是80-100个单位。这应该是包装和配方相互作用的一次充分的试验。在选定的ICH极端温度下存储的附加容器可以用来帮助发现溶解相关现象。当检测到不需要的变化，如粒子形成、溶液颜色变化、溶液烟雾状和包装变化时，可以开始分离、表征和识别过程。对构成变化的材料的识别有助于确定原因，以及为将来的使用进行改进。
内在微粒的常见来源
从产品接触材料中产生的与工艺有关的固有颗粒往往是稳定的和不变的(如玻璃、橡胶或金属)。相反，在最终产品内部也可能存在与产品稳定性有关的变化机制所产生的颗粒。重要的是要了解，这些变化远远低于大多数释放度或稳定性测定的检测限度，这些变化只有在某些情况下是轻微的，从而导致产品可见微粒的变化。基于能探测到单个100μm粒子的能力或者许多低于10μm的微粒能够造成朦胧或云雾状的外观，对某些物质形成可见变化的阈值水平可能只有10- 100ppm (0.001%-0.01%)。然而，如果所有这些不溶性物质都包含在一个单一的可见粒子中，它可能会导致样品被排除。
配方成分
活性成分也可能有助于稳定指示的固有粒子的存在。例如，由于原料药生产过程中从过滤介质中提取了增塑剂，水溶剂型中出现了明显的雾霾和颗粒【5】。在产品发布较长时间后，金属含量的活性成分导致了有机金属盐形成，沉淀无机盐也被观察到。活性成分和相关降解产物也可能相对不溶，并可能生长成可见颗粒。必须对颗粒物质进行分析，以确定其化学性质和可能的鉴别。
单体或单分子可以通过化学过程结合在一起，形成二聚体、三聚体和低聚体(单体的有限组合，缺乏聚合)。这样的变化并不出人意料【47】。在高浓度和/或饱和配方中，特别是胶束药物结合，当成熟配方中这些物质的浓度逐渐升高时，相关形态的溶解度是重要的。
由于其固有的不溶性，大分子可能对溶液的完整性有更大的影响，特别是如果活性药物是胶束剂型。
晶型是独特的晶体形态的相同的化学实体。尽管在均匀混合和过滤的溶液中并不常见，但随着时间的推移，会形成相对稳定的多形小种子晶体，特别是在成核部位，如容器表面缺陷处。比形成晶型更常见的是形成含有完整液体的修饰晶格，通常是水或溶剂。在蒸发、成核和极端温度(48,49)的推动下，晶格可能缓慢形成。
包装组件
可萃取物和浸出物是通常用来描述初级包装材料对产品产生有害试剂的可能性的术语。可提取物代表所有可贡献的材料，而浸出物代表包装成分和药物配方之间接触时的实际贡献(50)。这些物质也有助于形成亚可见和可见的粒子。容器被配方侵袭是一个戏剧性的变化，最经常发生在玻璃容器体系。当pH值为8时，玻璃容器所经受的腐蚀是pH值为4时的25倍【51】。pH大于7的配方，特别是高离子强度的溶液，会促进玻璃内部表面的解离，导致颗粒的产生。硅油被添加到预填充的玻璃注射器系统，以提高润滑性的塞或柱塞插入和它在注射器桶的运动性能。硅油还可以来自用于流体传输的油管和加工设备中使用的各种聚合物配件和密封件。所有这些成分必须与配方兼容，以减少渗滤液。虽然硅油经过无菌处理后被广泛使用，但它们的使用仍然必须受到控制。硅油会导致容器侧壁滴和各种可见的半固态形式。加工过程中使用量不能超过最小量。硅油和其他疏水性物质具有与其他颗粒结合和团聚的能力，达到可见的大小。
4.3清洗组件以去除颗粒
玻璃容器
玻璃容器清洗和漂洗过程的每一步都应评估减少微粒的能力。洗瓶机的确认研究应该证明自然发生的颗粒的减少，或者应该使用已经预置粒子的容器来证明这种减少能力。使用统计抽样计划的光线遮蔽法（LO）和/或薄膜粒子计数方法可以提供一种方法，以证明在洗涤循环开发和验证过程中，可减少亚可见和可见的粒子。在验证或监测活动中，膜过滤显微法在可见范围内(100μm)捕获和表征较大的外来颗粒时优于光线遮蔽法。在工艺开发、验证和常规使用期间，容器清洗程序应包括定期的目视操作检查。这种例行验证确保在所有清洗和漂洗步骤中所有容器的排水都是有效的。检查冲洗水再循环过滤器的维护程序，确保防止颗粒超载或颗粒突破过滤器的防护。
弹性包装
弹性元件清洗和漂洗过程的每一步都应该评估微粒减少的机会。利用统计抽样计划收集有意义的测试单元。在洗涤验证过程中，可以使用LO或其他自动粒子计数和薄膜过滤计数方法来检视亚可见和可见粒子的减少。在验证或监测活动中，膜过滤显微法在可见范围内(100μm)捕获和表征较大的外来颗粒时优于LO法。在工艺开发、验证和日常使用过程中，容器清洗程序应包括目视检查，以确保塞子不会经常粘在一起。这样的表面可能会降低清洁的效果并吸附微粒。在使用采购的、已灭菌的或即将使用的部件时，应将部件清洁度和供应商清洗能力的定期评估作为供应商资格审查计划的一部分。
评估任何目前使用的硅化工艺，无论是内部的还是供应商使用的，以尽量减少过量的硅油，同时保持塞子的可加工性。在工艺开发或验证过程中，可以使用LO或其他自动微粒计数方法来比较整体微粒水平的降低(背景硅油滴)。残留硅油的水平（如，观察到分散的液滴和颗粒形成的矩阵）将影响最终填充产品的质量。
玻璃材料的处理
使用货架或托盘来运输和保存玻璃瓶的过程（通常在整批置于烘箱的工艺中使用），应该监测金属颗粒的产生。架子或托盘应该有一个与日常使用相关的正式维护程序。托盘应检查磨损和刻痕，这可能是颗粒物的来源。定期清洗，抛光，和/或表面置换可能被用来保证有效地控制颗粒。用于除热原的隧道也应该有例行的维护计划，以定期清洗、检查和更换可能磨损和产生颗粒的部件。对玻璃破损的例行过程观察，可以清除周围可能受到影响的容器，并使玻璃颗粒被带到下游灌装的情况最小化。应尽可能减少玻璃与玻璃和玻璃与金属的接触，以减少玻璃表面抗性的衰减，并进一步防止后续工艺过程中裂瓶的风险。在导向器上使用聚合物面有助于减少这种损害。
设备的准备
在清洁后，重要的是尽量减少微粒在产品接触表面的再沉积。清洗和灭菌后的设备应由经hepa过滤的单向气流保护，直到输送到灌装线并安装在灌装线上。清洗后的设备在灭菌前需要包装或袋装，使用低脱落的非纤维素(合成)包装材料。纤维素纤维是注射剂生产环境和注射剂产品中最常见的颗粒之一，其来源将是首要问题【43】。
人员是一个值得关注的外来粒子源头，如眉毛，睫毛，面部毛发，皮肤细胞。设备准备人员应穿戴适当的护发罩、面部毛发罩和护目镜，以防止污染已清洁的工艺设备。
在在位清洁和/或蒸汽灭菌(cip- sip)系统(容器、过滤器、油管和其他产品接触设备)的验证和监测过程中，应在清洗后评估外来颗粒的载量。
灌装线
应评估和检查开口容器的转移，以减少颗粒污染。例如，对于无菌灌装的产品，传递应该按照A级(ISO 5, 100级)进行，单向空气流动以减少颗粒污染。在运行期间，应持续监测关键区域的空气，以确保符合规定。程序中应说明为检测颗粒和可能产生颗粒的位置而进行的例行检查。有效的,
玻璃破碎后，应使用书面的容器清除程序，指定和记录从受影响的部分移除的容器数量，这对于降低粒子的风险是有效的。请注意，在填充针与正在填充的容器接触中，不适当的设置和调整填料可能导致“针撞击”。这可能会产生不锈钢或玻璃颗粒。充液泵的设计和泵与充液的相容性是重要的考虑因素。与其他类型的活塞泵相比，金属对金属活塞泵具有更大的产生金属颗粒的潜力。泵的维护是必要的，包括要求定期重新处理汽缸和活塞的表面。蠕动作用泵必须监测硅管颗粒的产生，特别是有腐蚀性的、接近饱和的溶液或悬浮液。摩擦在蠕动辊区可以打破管道内壁，导致产生的颗粒散裂。
应该有一个正式的维护程序来处置胶塞，并且胶塞的操作和补充应特别设计，以减少颗粒转移到胶塞。在良好的无菌灌装实践中，正确的操作人员位置和避免开口容器是很重要的，以避免微生物污染。这些相同的原则有助于减少颗粒转移到开放的容器和暴露的弹性体包材。
仔细选择清洁和服装材料将有助于减少来自外部颗粒和纤维的污染。这些洁净室材料应基于优良的不脱落和低颗粒性能进行选择。
4.4趋势
在AQL检验之后，从过程100%检验中获得的数据用于批放行。100%和AQL检验数据也应定期分析不良趋势，通常至少每年分析一次。来自100%检查的数据提供了正常生产过程中典型缺陷类型和比率的最佳来源。大量生产的产品可以产生足够的数据进行季度分析，而不经常生产的产品可能需要更长的时间来积累数据。来自包材检验、生产100%检验和AQL检验的数据应基于健全的统计原则进行评估，以确定当前的行动水平是否准确地反映了当前的工艺能力。如果统计分析表明持续观察到较低的缺陷水平，可以建立和/或调整警戒和/或行动级别。
当建立新的行动或警戒水平时，在获得足够的生产经验之前，可以使用一个初始值。应该考虑在制造和检验过程中有计划的改进。如果计划进行重大改进，则应在对改进的影响进行了充分的测量，以确定新值的有效性之前，不实施行动/警戒级别的降低。
5. 检验结果的说明
5.1缺陷分类
缺陷通常根据患者风险和依从性风险进行分类【1】。最常见的系统使用三组:关键、主要和次要。关键缺陷是那些在使用时可能导致严重不良反应或病人死亡的缺陷。这一分类包括任何损害容器完整性，从而使无菌产品有微生物污染风险的不合格。主要缺陷具有暂时性损伤或医学可逆反应的风险，或涉及严重不良反应的远端可能性。该分类也适用于任何导致产品使用受损的缺陷。这些可能会导致一个故障，使产品无法使用。轻微缺陷不影响产品性能或符合性;它们通常是外在的性质，只影响产品的外观或药物的完美形象。
在100%检查后，可见的外在和内在颗粒应可靠地去除。粒子运动有助于检测，静止粒子不易检测，检出率（PoD）明显减少。如果产品外观标准允许固有颗粒类型，则该测试方法允许接受固有颗粒。可靠检测到的颗粒大小(≥70%PoD)一般为150μm或更大【4】。对于类似长度的纤维，由于其横截面积较小，检测时方向不同，PoD一般较低。所有粒子的PoD取决于容器特性(例如，大小、填充水平、形状和透明度)、检查条件(光照和持续时间)、配方特性(颜色和澄清度)和粒子特性(大小、形状、颜色和密度)。在纳普的方法论中描述的70%或以上的PoD被称为“拒收区”【52,53】，这是世界范围内用于拒收颗粒缺陷的行业惯例。如7.4拒绝概率确定所述，以重复检查为特征的测试集用于“校准”检查方法的PoD、检查人员或自动化检查系统的能力，并证明在70%PoD的拒绝区对阈值粒度的灵敏度。需要了解的是，70%检测的拒绝区域的限制是，在这个大小阈值下，相同大小的粒子通常有30%的时间被遗漏或未被发现。这些未被探测的单元可能包含一些阈值大小的粒子或位于较低PoD处的亚可见粒子。因此，重要的是对从AQL测试、留样检查和从分配中返回的产品中回收的任何颗粒进行表征，以了解在最初的100%的过程检查中它们是如何没有被检测到的。
5.2个例产品和容器的考虑
