1.稳定性研究概述
1.1.国家药品监督管理局（NMPA）于2015年发布了《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》（以下简称“指导原则”）。该指导原则中规定：对可能会随时间变化的定量指标进行统计分析，具体方法是：将平均曲线的95%单侧置信限与认可标准的相交点所对应的时间点作为有效期（复检期）。如果分析结果表明批次间的变异较小（P值>0.25），最好将数据合并进行整体分析评估。如果批次间的变异较大（P值≤0.25），则不能合并分析，有效期（复检期）应依据其中最短批次的时间确定。
1.2.本文将通过Minitab工具，并结合示例演示和统计图形展示，对指导原则中规定的95%单侧置信限、批次间变异等进行论述和说明。
2.Minitab概述
Minitab软件是为质量改善、教育和研究应用领域提供统计软件和服务的领先者，是全球领先的质量管理和六西格玛实施软件工具及持续质量改进的良好工具软件。 它具有强大的功能和简易的可视化操作界面，提供了普通统计学所涉及的所有功能，如描述性统计分析、假设检验、相关与回归等，并包括了丰富的质量分析工具，如统计过程控制、试验设计(DOE)、测量系统分析、可靠性分析和抽样验收等。同时，Minitab能够绘制箱线图、直方图、散点图、时间序列图、曲面图和概率分布图等多种统计图形，能够使用图形生动形象地展示数据分析的结果。
3.执行稳定性分析
3.1.要执行稳定性分析，需要有适当的数据。数据应包括一个时间变量和若干批次因子，响应变量（如主成分含量、杂质含量）应当是连续变量。
3.2.使用Minitab执行稳定性研究的路径为：统计 >回归 >稳定性研究 >稳定性研究。
4.合并分析情形（P值＞0.25）
4.1.在响应中，输入要检验的数据列；
4.2.在时间中，输入稳定性研究时间的列；
4.3.在批次中，输入稳定性研究批次的列；
4.4.在规格下限中，输入可以接受的标准下限；
4.5.在规格上限中，输入可以接受的标准上限；以上选项输入后的示意图如下所示：
4.6.点击选项，选择批次是固定因子，其他百分比输入95，置信水平输入95，合并批次的P值输入0.25，如下图所示：
4.7.稳定性统计分析所得结果如下所示：
4.8.解释结果：
4.8.1.模型汇总中，R2和调整的R2都接近于100%，这表示模型可以很好地拟合数据。
4.8.2.在方差分析中，“月份*批次”交互作用项的P值为0.801，由于P值大于显著性水平0.25，因此可认为每个批次的回归方程中的斜率无显著性差异，即批次间的变异小，可以将数据合并进行整体分析评估。
4.8.3.从拟合线图中可得，95%单侧置信限与标准的相交点所对应的时间点为56.1688个月。
4.9.分析结论：
在稳定性期限估计中，所有批次的稳定期为56.1688个月，因此可将整体的有效期（复验期）定为56个月。
5.不合并分析情形（P值≤0.25）
5.1.在响应中，输入要检验的数据列；
5.2.在时间中，输入稳定性研究时间的列；
5.3.在批次中，输入稳定性研究批次的列；
5.4.在规格下限中，输入可以接受的标准下限；
5.5.在规格上限中，输入可以接受的标准上限；以上选项输入后的示意图如下所示：
5.6.点击选项，选择批次是固定因子，其他百分比输入95，置信水平输入95，合并批次的P值输入0.25，如下图所示：
5.7.稳定性统计分析所得结果如下所示：
5.8.解释结果：
5.8.1.模型汇总中，R2和调整的R2都接近于100%，这表示模型可以很好地拟合数据。
5.8.2.在方差分析中，“月份*批次”交互作用项的P值为0.048，由于P值小于显著性水平0.25，因此可认为每个批次的回归方程中的斜率有显著性差异，即批次间的变异较大，不能进行合并分析，有效期（复检期）应依据其中最短批次的时间确定。
5.8.3.从拟合线图中可得，95%单侧置信限与标准的相交点所对应的时间点为49.7657个月，该值是批次2（效期最短）的效期。
5.9.分析结论：
在稳定性期限估计中，Minitab 会显示每个批次的效期估计值，并以最短批次的效期确定整体的效期（49.766个月），因此可将整体的有效期（复验期）定为48个月。
6.稳定性分析总结
通过上述案例分析，可知使用Minitab软件进行稳定性统计分析，能够有效地推导出批次整体的有效期（复验期），且推导结果具备相当的统计学效力。但应注意稳定性统计的两种情形，即P值＞0.25与P值≤0.25的情形。当P值＞0.25时，表明批次间的变异较小，Minitab分析将删除批次，最终模型将只包括时间，此即数据的合并分析。当P值≤0.25时，表明批次间的变异较大，Minitab分析不能简化模型，最终模型将包括时间和批次，有效期(复检期)则依据其中最短批次的时间确定。
