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工艺验证）
工艺验证）1. 概述
1.1 验证（Validation）
证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。
中国 GMP（2010版）对验证进行了重新的定义，并将确认作为一个独立的概念从验证中分离出来。其中规定：
确认主要针对厂房、设施、设备和检验仪器。 其中厂房和设施主要指药品生产所需的建筑物以及与工艺配套的空调系统、水处理系统等公用工程；生产、包装、清洁、灭菌所用的设备以及用于质量控制（包括用于中间过程控制）的检测设备、分析仪器等也都是确认的考察对象。
而验证主要考察生产工艺、操作规程、检验方法和清洁方法等。中国GMP（2010版）对计算机化系统进行了定义，其中虽未明确规定验证的要求，但在制药行业中通常认为计算机化系统也属于验证的范畴。
1.2 工艺验证（Process Validation, PV）
为证明工艺在设定参数范围内能有效稳定地运行并生产出符合预定质量标准和质量特性药品的验证活动。中国GMP附录 确认与验证
2. 法规合集
2.1 中国GMP 通则
第七章 确认与验证
第一百三十九条 企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。
第一百四十条 应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：
（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
第一百四十一条 采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。
第一百四十二条 当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。
第一百四十四条 确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。
第一百四十九条 应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。
中国 GMP附录 原料药
第二十条 应当在工艺验证前确认产品的关键质量属性、影响产品关键质量属性的关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，通过验证证明工艺操作的重现性。关键质量属性和工艺参数通常在研发阶段或根据历史资料和数据确定。
第二十一条 验证应当包括对原料药质量（尤其是纯度和杂质等）有重要影响的关键操作。
第二十二条 验证的方式：
（一）原料药生产工艺的验证方法一般应为前验证。因原料药不经常生产、批数不多或生产工艺已有变更等原因，难以从原料药的重复性生产获得现成的数据时，可进行同步验证。
（二）如没有发生因原料、设备、系统、设施或生产工艺改变而对原料药质量有影响的重大变更时，可例外进行回顾性验证。该验证方法适用于下列情况：
1. 关键质量属性和关键工艺参数均已确定；2. 已设定合适的中国控制项目和合格标准；3. 除操作人员失误或设备故障外，从未出现较大的工艺或产品不合格的问题；4. 已明确颜料要的杂质情况。
（三）回顾性验证的批次应当是验证阶段中有代表性的生产批次（包括不合格批次）。应当有足够多的批次数，以证明工艺的稳定。必要时，可用留样检验获得的数据作为回顾性验证的补充。
中国 GMP附录 确认与验证
第六章 工艺验证
第一节 一般要求：第十九条 工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的在验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态。
第二十条 企业应当有书面文件确定产品的关键质量属性、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，并根据对产品和工艺知识的理解进行更新。
第二十一条 采用新的生产处方或生产工艺进行首次工艺验证应当涵盖该产品的所有规格。企业可根据风险评估的结果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选取有代表性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证，或适当减少验证批次。
第二十二条 工艺验证批的批量应当与预定的商业批的批量一致。
第二十三条 工艺验证前至少应当完成以下工作：
（一）厂房、设施、设备经过确认并符合要求，分析方法经过验证或确认。
（二）日常生产操作人员应当参与工艺验证批次生产，并经过适当的培训。
（三）用于工艺验证批次生产的关键物料应当由批准的供应商提供，否则需评估可能存在的风险。
第二十四条 企业应当根据质量风险管理原则确定工艺验证批次数和取样计划，以获得充分的数据来评价工艺和产品质量。企业通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证。对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认。
第二十五条 工艺验证方案应当至少包括以下内容：
（一）工艺的简短描述（包括批量等）；
（二）关键质量属性的概述及可接受限度；
（三）关键工艺参数的概述及其范围；
（四）应当进行验证的其他质量属性和工艺参数的概述；
（五）所要使用的主要的设备、设施清单以及它们的校准状态；
（六）成品放行的质量标准；
（七）相应的检验方法清单；
（八）中间控制参数及其范围；
（九）拟进行的额外试验，以及测试项目的可接受标准，和已验证的用于测试的分析方法；
（十）取样方法及计划；
（十一）记录和评估结果的方法（包括偏差处理）；
（十二）职能部门和职责；
（十三）建议的时间进度表。
第二十六条 如企业从生产经验和历史数据中已获得充分的产品和工艺知识并有深刻理解，工艺变更后或持续工艺确认等验证方式，经风险评估后可进行适当的调整。
第二节 持续工艺确认
第二十七条 在产品生命周期中，应当进行持续工艺确认，对商业化生产的产品质量进行监控和趋势分析，以确保工艺和产品质量始终处于受控状态。
第二十八条 在产品生命周期中，考虑到对工艺的理解和工艺性能控制水平的变化，应当对持续工艺确认的范围和频率进行周期性的审核和调整。
第二十九条 持续工艺确认应当按照批准的文件进行，并根据获得的结果形成相应的报告。必要时，应当使用统计工具进行数据分析，以确认工艺处于受控状态。
第三十条 持续工艺确认的结果可以用来支持产品质量回顾分析，确认工艺验证处于受控状态。当趋势出现渐进性变化时，应当进行评估并采取相应的措施。
第三节 同步验证
第三十一条 在极个别情况下，允许进行同步验证。如因药物短缺可能增加患者健康风险、因产品的市场需求量极小而无法连续进行验证批次的生产。
第三十二条 对进行同步验证的决定必须证明其合理性、并经过质量管理负责人员的批准。
第三十三条 因同步验证批次产品的工艺和质量评价尚未全部完成产品即已上市，企业应当增加对验证批次产品的监控。
2.2 FDA
21 CFR 211
100（a）应有书面的生产和过程控制程序，以确保药品具有其声称或据称拥有的鉴别，含量，质量和纯度。此类程序应包括本子部分的所有要求。这些书面程序，包括任何变更，应由相应的组织单位起草，审查和批准，并由质量控制部门审查和批准。
110（a）为了确保药品的批次均匀性和完整性，应建立并遵循书面程序，描述每批中过程材料的适当样品的过程控制，测试或检验。应建立此类控制程序，以监测厂量并验证可能导致过程中材料和药品特性变化的那些生产工艺进行验证。
110（b）为了确保药品的批次均匀性和完整性，应建立并遵循书面程序，描述每批中过程材料的适当样中间体这些性状的有效技术规定应与药品的最终技术规定一致，而且依据以前可接受的平均工艺水平和可能的工艺变量估计制定，并适当应用合适的统计规程处理后确定。药品的检查和检验应保证药品和中间体符合技术规定要求。
2.3 EU
欧盟GMP、PIC/S GMP附录 确认与验证 总则
4.2 在日常商业生产中，生命周期的方法被应用于产品与工艺开发、商业生产工艺验证以及处于控制状态的工艺维持。
4.3 药品可能是用传统方式或持续性确认的方式开发，然而，不论使用的方法如何，工艺必须耐用并保证产品投放到市场前质量始终如一。产品上市前，生产工艺应尽可能经过一个前验证程序。
4.4 新产品的工艺验证应包括其所有上市的规格与生产现场，然而对于从一个现场转移到另一个现场的或在同一现场内的产品，现有产品的知识，包括以前验证的内容、验证批次数量可以通过归类方法减少。对于不同规格、批量与包装大小/容器类型，如果通过了论证，该方式是可接受的。
4.5 对于老产品现场转移，生产工艺与控制应符合上市授权，并符合现在对该产品类型所期望的许可标准。如果需要的话，应提交上市授权变更。
4.6 工艺验证应确立所有产品质量属性和工艺参数都始终如一地符合工艺要求。在确保验证状态和可接受的生产质量时，这些质量属性和工艺参数被认为是重要的。应清楚地记录用以辨识工艺参数与质量属性是否为关键性或非关键性的基础，同时考虑任何风险评估活动结果。
4.7 通常工艺验证所生产批次应与预期商业化规模生产批量一致，任何其他批量应经过论证。例如，对于一个连续生产工艺。
4.8 用于工艺验证的设施、系统、公用工程与设备应经过确认，并且分许方法应经过验证。
4.9 对于所有产品来说，不管采用什么方法，来自开发研究的工艺知识应可在制造现场查阅，若经过论证，可作为验证活动的基础。
4.10 对于工艺验证批次，可能涉及生产、开发或其他现场转移人员。批次应仅由经过培训的人员按照药品生产质量管理规范要求使用经过批准的文件来生产。在验证批次生产中最好涉及生产人员，以便当商业化生产开始时促进对产品的理解。
4.11 对于关键原料与包装材料供应企业，应在进行验证批次生产前就进行资质确认；否则应进行基于质量风险管理原则的论证并记录。
4.12 作为设计空间论证的基础工艺知识（如果使用）特别重要，并应有用以确认控制状态的数字模型开发。
4.13 应预先规定是否将验证批次放行销售。这种情况下，生产的产品应完全符合药品生产质量管理规范、符合验证验收标准、符合连续工艺确证标准（如果使用），并符合上市授权。
同步验证
4.14 在对患者利益无显著风险的情况下，可能允许在日常生产开始前没有完成验证程序，并且可使用同步验证。然而，实施同步验证的决定必须进行论证，在验证总计划中进行记录，并由授权人员批准。
4.15 当已经采用同步验证的方式，应有足够的数据来支持任何一个给定的批次产品都是均一的并且符合规定的可接受标准的结论。结果与结论应正式记录，质量授权人应在认证该批次前收到该文件。
传统验证方法
4.16 在传统方法中，日常条件下生产的若干批次的成品可用来确认其重现性。
4.17 生产的批次数目与取样的数量应根据质量风险管理的原则，建立允许的正常变化范围与趋势，并提供足够的数据进行评估。每个生产企业必须确定并进行论证高保证水平所需要的批次数目，在该水平下，应能始终如一地交付优质产品。
4.18 在不违反第4.17条的情况下，虽然批次数量可进行论证来考量是否使用标准方法生产，及类似产品或工艺是否已经在现场使用，但至少三个连续批次将构成对一个工艺的验证，这通常被认为是可以接受。三个批次的初始验证实践可能需要后续批次获得的数据类来补充，这些后续批次将作为一个持续工艺确证活动的一部分。
4.19 应编写工艺验证方案，以规定关键工艺参数（CPP）、关键质量属性（CQA）与相关可接受标准，这些应基于开发数据或记录的工艺知识。
4.20 验证方案应该包括，但不仅限于以下内容：
4.21 对于用质量源于设计方式开发的产品，在已经科学建立了提供产品质量高度保证的日常工艺控制后，可能使用连续工艺确证作为传统工艺验证的替代方法。
4.22 应规定工艺确证系统，并且对于接收物料所要求的的属性、关键质量属性与关键工艺参数应有一个基于科学的控制策略来确认产品实现。这还应包括控制策略定期评估。工艺分析技术与多变量统计工艺控制可作为工具使用。每个生产企业必须确定并进行论证来证明高保证水平所需要的批次数目，在该水平下，工艺应能始终如一地交付优质产品。
4.23 上述第 4.1 条到第 4.15 条总体原则仍然适用。
4.24 在不同的生产步骤可采用传统工艺验证与连续工艺确证混合方法。如果有从生产经验与历史数据中获得的大量产品与工艺的知识及理解，即使产品最初是使用传统方式进行验证的，进行中的工艺确证也可用于任何变更后或在持续工艺确证活动期间的验证活动。
生命周期中进行中的工艺确证
4.25 生产企业应监测产品质量，确保在整个产品生命周期中保持控制状态，并进行相关工艺趋势评价。
4.26 考虑到产品生命周期在任何时间点对工艺的理解水平与工艺性能的变化，在适当的情况下，应对进行中的工艺确证的范围和频率进行定期审查和修改。
4.27 进行中的工艺确证应按照已经批准的方案实施，编写相应报告并记录获得的结果。
4.28 进行中的工艺确证应用于支持在产品质量审核中的产品验证状态，然而，随着时间的推移，评估还应考虑变更积累与任何额外措施的需求（例如，增强取样）。
4.29 在产品生命周期中，在单次变更或连续积累变更可能会影响工艺的验证状态的情况下，应考虑使用进行中的工艺确证。
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