11 月 23 日，PROTAC 明星企业 Arvinas 在 SABCS 前几周就提前公布了旗下核心管线 ARV-471 治疗重度经治的 HR+/HER2-乳腺癌的临床二期扩展试验（NCT04072952、代号 VERITAC）初步结果。
前两天会议摘要一出（虽然看起来好像信披流程上出了点 bug 导致公司急于要在会前开电话会公布完整数据），粗看好像没觉得有什么惊喜或者惊吓。然而当天 Arvinas 连带着其他几家 PROTAC 公司股价大跌，于是有必要认真扒一下数据了。
紧跟时事热点，这个临床结果就好像 PROTAC 球场上听到了哨响，一时间有点闹不清是点球还是假摔，那我们就打开 VAR 详细回顾一下这个瞬间。https://ir.arvinas.com/static-files/5b5f4b88-4039-4526-b294-c32f4092dd9e
本次公布的 VERITAC 试验结果
本试验包括是 200/500 mg QD 两个组，入组条件需要经过 ≥ 1 轮内分泌治疗、≥ 1 轮 CDK4/6 和 ≤ 1 轮化疗。
患者基线包括了 57.7% 的 ESR1 突变，此前接受过中位 4 线的各类治疗、3 线的转移治疗，其中 CDK4/6、AI、氟维司群和化疗治疗的比例分别为 100%、90%、79% 和 73%（其中 45% 是转移阶段化疗）。
主要临床终点临床获益率 CBR（CR+PR+SD ≥ 24w）为 38%，两个剂量组差异不大，而 ESR1 突变亚组则 CBR 高达 51%。先不说跟其他药物的比较，就 ARV-471 自己这个 CBR 数字的趋势就很丧，20/21/22 三年的 SABCS 公布的数字从 42%、40%、38%，说当然得说是「consistent」，只是哪怕是心理暗示也很难让人不往负面去联想。
与此前的一期数据类似，响应患者中仍旧是 SD 占绝大多数，PR 仅有 2 例（这也就是看到有其他公众号写「ORR 仅有 3%」惊悚标题的来源），高低剂量组各一、ESR1 突变野生各一。
全人群 PFS 为 3.7 个月、ESR1 突变人群 PFS 为 5.7 个月，相比野生人群获益明显。
对 ER 的降解幅度与此前一期临床基本一致，中位 69%、均值 71%。
安全性基本良好，3/4 级 TEAE 在高低剂量组分别为 26% 和 17%、有 1 例死亡被认为与药物无关，因 TEAE 引起的停药分别为 3% 和 6%，包括 QT 延长、心电图 T 波异常和背痛等各 1 例。
ARV-471 与其他 SERD 类药物的对比
虽然 ARV-471 与各个 SERD 在患者基线水平千差万别，但还是能找到一些可比的角度。ARV-471 在全人群里的 CBR 38%、ORR 2.8%、PFS 3.7mo，与此前已知结果不佳的 Amcenestrant（PFS 3.6mo）和 Giredestrant（PFS 5.6mo）相比都并无明显优势，当然也要考虑到这俩基线都相对较轻；然而 Camistrant 在一期临床中入组过基线也相对较重的（经过 2 线 3ET、1 线化疗、53% 氟维司群）患者，ESR1 突变比例也基本在 50% 上下，给出了 CBR 42.3%、ORR 16.3%、PFS 5.5mo 的结果。这就说明，ARV-471 全人群的有效性数据与 SERD 并不能拉开差距。
毕竟，500 mg 氟维司群在对 VERITAC 类似的 3L+基线患者也会有大概 2.0-3.5mo 的 PFS，因而像 ARV-471 200 mg 对全人群这样 3.5mo 的 PFS，很可能在头对头试验中是不够看的。
无论如何 ARV-471 在 ESR1 突变人群里的有效性能位居前列了，但也只是领先而做不到碾压。
安全性方面，ARV-471 200 mg 组（也是三期所选剂量）与 SERD 药物基本相当，但还是要关注心脏不良反应。
ARV-471 下一步开发计划
说了半天都是我们的读后感，真金白银投票的下一步动作才最说明公司自己的态度，这才是我感觉整个材料里最有趣的地方。
ARV-471 在整个 1/2 期临床都是以 3L+基线为主，然而在 3 期 VERITAC-2 临床中，很明显是一大步跨到了 2/3L 设计，要求患者未接受过氟维司群和转移阶段化疗，要知道在 2 期 VERITAC 临床中这两个比例分别高达 79% 和 45%。
这样的设计反而是更贴近氟维司群（VERONICA 临床）或者 Elacestrant（EMERALD 临床），大幅度偏离了此前临床结果的支持。
恕在下孤陋，比较少见到这种突然一跃而起，注册临床挑战比早期临床更高线的设计。冒昧用常理揣测一下，这样操作的背后心理，比较合理的是不是以下两种解释：
1）早期临床结果爆炸出圈，没必要再混迹于末线，完全可以多快好省、跑步进入高线，想想这个临床结果是这个画风么；
2）在末线反正也混不出个大名堂，搏一搏单车变摩托，干脆甩开之前这些条条框框，到高线哪怕早期数据支撑相对少的领域，看能不能杀出一片天地？ARV-471 的命运，不仅牵动着 Pfizer 那 6.5 亿美元真金白银的 upfront，也不仅是 Arvinas 目前这 20 亿美元的穷酸市值，更是整个 PROTAC 和靶向蛋白降解领域的风向标，究竟这禁区哨声响过之后是不是走向十二码点，我们拭目以待。
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