导语：血清素是让我们感受到幸福、快乐的一种重要的神经调节激素，可以镇定情绪、缓解压力和焦虑情绪。清素在抑郁症中的作用被夸大了，血清素缺乏本身可能不会导致抑郁症。尽管氟西汀类药物的确缓解了抑郁症症状，但它所依据的“化学失衡”理论在本质上可能是错误的！
抑郁症的血清素假说：源于肺结核治疗副作用
20世纪50年代，医生在用异丙烟肼肺结核患者的肺功能和其他指征都没有好转，但情绪却趋于改善。”
这一结果让医生们很是困惑：异丙烟肼如何作用于患者大脑？胺当其浓度较低时，会让人的情绪持续低落。
生物精神病学和精神药理学的先驱之一Alec Coppen在分析情绪障碍患者的电解质样本时，发现抑郁发作过程中电解质平衡具有显著差异。他将色氨酸添加到抗抑郁疗法中，发现了血清素可以增强某些患者的抗抑郁反应的第一个证据。1960年代后期，Coppen进行了第一个前瞻性双盲试验，结果表明锂对治疗单相和双相抑郁症有显著疗效。他的锂药物试验结果也一直得到重复。随后，抑郁症可能是由大脑中长期缺乏血清素引起的观点广为人知。在之后的数十年间，抑郁症的血清素假说为药物开发和神经科学研究提供了依据。
图1 Alec Coppen（图源：[1]）
抑郁症的血清素假说：颇受质疑的理论
在20世纪80年代后期，人们依据抑郁症的血清素假说，研发出抗抑郁药--选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI），来治疗抑郁症、焦虑症、强迫症及神经性厌食症。SSRI的作用机制是通过抑制突触再摄取泵对血清素的再摄取，增加突触间隙中血清素浓度，从而提高患者情绪。时至今日，抑郁症的血清素假说仍然是抑郁症患者服用SSRI时最常给出的解释。
图2 SSRI作用机理（图源：[2]∣制图：生物探索编辑团队）
但是，20世纪90年代中期，人们对血清素模型产生了怀疑。一些研究人员注意到，SSRI通常达不到预期，对近30%患者无效，并且没有显著改善锂等老药的性能。综合评估抑郁症是否与血清素浓度或活性降低有关。
图3 研究成果（图源：[3]）
由Joanna Moncrieff领导的国际科学家团队筛选了来自六个研究领域的361篇论文，并对其中的17篇进行了仔细评估。研究没有发现令人信服的证据表明较低水平的血清素会导致抑郁症，甚至与抑郁症相关；抑郁症患者的血清素活性似乎并不比正常人低；降低志愿者血清素水平的实验并不总是导致抑郁症；即使研究人员试图将压力视为可能的辅助因素，遗传研究也排除了影响血清素水平的基因与抑郁症之间的任何联系。
抑郁症病因仍不明，学界有五种观点
认识到血清素缺乏本身可能不会导致抑郁症，科学家们想知道到底是什么导致了抑郁症。这个问题可能没有一个简单的答案，但它正在引导神经精神病学研究人员重新思考抑郁症真正病因。目前，有以下五种主要观点：
01 多种化学物质失衡
尽管血清素水平不是抑郁症的主要驱动因素，但在临床试验中，SSRI确实比安慰剂略有改善，但这种改善背后的机制仍然难以捉摸。一些SSRI会改变血清素以外化学物质的相对浓度。一些临床精神病学家认为，血清素之外的某些化合物可能拥有诱发或缓解抑郁症的真正力量。例如，SSRI会增加色氨酸的水平，色氨酸是一种有助于调节睡眠周期的血清素前体。其他神经递质，如在记忆形成中起重要作用的谷氨酸和抑制细胞相互发送信息的GABA，也可能与抑郁症有关。SSRI可能通过调整大脑中这些化合物的数量来发挥作用。
耶鲁大学精神病学系主任兼神经药理学家John Krystal表示：“阿司匹林可以缓解头痛，并不意味着身体中的阿司匹林缺乏会导致头痛。找抑郁症根源的其他化学失衡，并未有科研进步，仍然基于血清素之类假说。”
02 基因问题
并非所有抑郁症研究都基于神经递质，有些人在基因层面寻找答案。基于人类基因组草图序列，研究人员已发现大约200个与抑郁症风险相关的基因。然而，我们对遗传学的了解是不完整的。对双胞胎的研究表明，遗传因素可能占抑郁症风险的40%。然而，目前确定的基因似乎只能解释大约5%。
此外，仅仅拥有抑郁基因并不能保证某人会变得抑郁。这些基因还需要以某种方式被内部或外部条件激活。“表观遗传”变化，从而影响随后的基因表达。表观遗传变化有时甚至可以代代相传。此外，不同基因对治疗方式反应不同，这有助于确定最适合患者的治疗形式。
03 大脑神经结构差异
大量研究表明，大脑中的神经元相互连接形成功能通路的方式影响心理健康发现在结构上与未抑郁的对照组不同。在大脑神经纤维的“白质”中表现出较少的联系。神经可塑性意味着大脑实际上能够建立新的连接，改变其线路。如果抑郁症发生在大脑互连太少或失去一些互连时，那么利用神经可塑性来增加互连可能有助于改善情绪。
04 慢性炎症影响
Repple认为除了神经可塑性外，还可有另一种解释：抑郁症患者的大脑连接可能因炎症而受损。慢性炎症会阻碍身体的愈合能力，逐渐破坏神经组织中突触连接。这种联系的丧失会导致情绪障碍。患有狼疮和类风湿性关节炎等慢性炎症性疾病的患者群体，其抑郁症发生率都高于平均水平；用于治疗疾病的干扰素，通过使免疫系统充满细胞因子而引起全身炎症反应。服用干扰素的患者经常报告突然感到抑郁，有时甚至是严重的抑郁。
自身免疫性疾病、细菌感染、高压力和某些病毒，包括新冠病毒都可以诱发持续炎症反应。病毒性炎症可以直接扩展到大脑组织。目前，尚不清楚治疗炎症是否可缓解抑郁症。临床医生仍在尝试解答是抑郁症导致炎症还是炎症导致抑郁症。
05 雨伞理论
正如癌症是指一系列不同但相似的恶性肿瘤一样，抑郁症也可能是一系列相关疾病的总称。化学失衡、基因、大脑结构和炎症都可能在不同程度上发挥作用。不同的抑郁症可能有相似的症状，但医生需要对其产生的方式有细微的了解。
未来，抑郁症治疗的黄金标准将不仅仅是一种治疗，而将是一套诊断工具，可以确定患者最佳治疗方法，包括认知行为疗法、生活方式改变、神经调节、避免遗传诱因、谈话疗法、药物治疗或它们的某种组合。
参考资料：
[1]William E Bunney, MD, Obituary: Alec Coppen, International Journal of Neuropsychopharmacology, Volume 22, Issue 6, June 2019, Page 371, https://doi.org/10.1093/ijnp/pyz020
[2]https://www.quantamagazine.org/the-cause-of-depression-is-probably-not-what-you-think-20230126/
[3]Moncrieff, J., Cooper, R.E., Stockmann, T. et al. The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence. Mol Psychiatry (2022). https://doi.org/10.1038/s41380-022-01661-0
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