近日，消化（
消化）肝病领域著名学术期刊Hepatology在线发表了仁济医院马雄教授课题组的原创性研究论文《P4HA2 Induces Hepatic Ductular Reaction and Biliary Fibrosis in Chronic Cholestatic Liver Diseases》。该研究首次发现脯氨酰4-羟化酶A2（P4HA2）在胆汁淤积性肝病的病理生理过程中发挥关键作用，可以通过调控胆管反应促进胆汁淤积性肝纤维化，为深入了解胆汁淤积性肝病的发病机制提供了重要线索。
消化）肝病领域著名学术期刊Hepatology在线发表了仁济医院马雄教授课题组的原创性研究论文《P4HA2 Induces Hepatic Ductular Reaction and Biliary Fibrosis in Chronic Cholestatic Liver Diseases》。该研究首次发现脯氨酰4-羟化酶A2（P4HA2）在胆汁淤积性肝病的病理生理过程中发挥关键作用，可以通过调控胆管反应促进胆汁淤积性肝纤维化，为深入了解胆汁淤积性肝病的发病机制提供了重要线索。
原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）是导致成人胆汁淤积性肝纤维化的主要病因。我国PBC患者基数很大，40岁以上女性群体的患病率约为千分之一，约40%患者经标准化治疗后仍呈慢性进展。PSC好发于青年男性，虽然相对少见，但目前尚无有效治疗药物，肝移植是唯一有效的治疗方法。
进展期PBC和PSC均以胆管炎症、胆管上皮细胞异常增生和胆管周围纤维化为特征，可逐渐发展至肝硬化、肝衰竭甚至死亡。其中，胆管反应是胆汁淤积性肝纤维化发生发展中的关键事件。胆管上皮细胞异常增殖活化形成胆管反应，分泌多种促炎症因子、趋化因子、血管（血管）生成因子和促纤维化因子导致了肝纤维化发生。
血管）生成因子和促纤维化因子导致了肝纤维化发生。研究人员发现PBC和PSC患者肝内胆管上皮细胞P4HA2表达显著升高，且与肝损伤严重程度、胆管反应和肝纤维化程度相关。在慢性胆汁淤积性肝损伤小鼠模型中，P4HA2缺陷小鼠胆管反应和纤维化程度均显著减轻。研究组进一步对P4HA2调控胆管反应的机制进行探究，发现P4HA2通过调节SAV1介导的Hippo信号通路促进了胆管细胞增殖，并最终导致了胆管反应和胆管纤维化的发生。其中，P4HA2使得SAV1发生羟基化后降解，促进了YAP的活化。
该研究找到了调控胆管反应和胆汁淤积性纤维化的新型靶点，也为PBC和PSC的治疗提供了新的思路。如果能够研发抑制P4HA2或者干预SAV1介导的Hippo信号通路的药物，难治性的胆汁淤积性疾病有望得到治疗，但需要进一步的基础和临床研究来验证其可行性和安全性。
仁济医院消化科马雄团队多年来在慢性肝病尤其是自身免疫（免疫）诊疗生活质量。
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