写在前面的话：2023年又要从质量研究将部分工作重心转移到实验室管理，有必要复盘以前的实验室管理相关经验。2022年12月份有小伙伴留言让我分享实验室超标超常数据管理经验。基于以上两个原因个人先分享关于实验室异常事件的理解。
1、什么是实验室检验异常事件？
实验室检验异常事件通常包括无效检验和检验中断。
无效检验一般针对检验结果的异常，如系统适用性不通过、对照品不符合预期、样品未出峰、微生物实验和细菌内毒素实验的阳性/阴性对照不通过等情况视为无效检验。
检验中断一般针对检验过程的异常，例如称量错误、样品配制错误、溶液破坏、序列设置错误、仪器参数错误、仪器突发故障等情况视为检验中断。
需要注意的是培训过程中因为受训人员还未取得检验资质，此时检验也为无效检验。
2、为什么要明确实验室检验异常事件？
个人以为是为区分于实验室检验偏差管理，如果是称量错误(未继续下一步)就必需走一遍实验室检验偏差流程，那么工作量就大了，然而对于这些事件我们就需进行记录，毕竟实验失败了而且我们产生了一些数据，需要记录这件事并可能需要采取措施。为了降低流程带来的成本，建立一个较为精简的流程。
其次实验室检验异常事件并不是完全原因明确的，有时需要调查。如果我们把实验室检验异常事件作为一种原因明确不需要调查的事件。我们多半会掉入自己挖的坑中。例：仪器因为内部存在污染导致系统适用性失败，此时如不进行调查分析，那么我们就会为精简流程付出代价，不断重复这个异常甚至出现OOS。
实验室检验异常事件也是需要进行调查，寻找根本原因，只是这个流程局限在实验室内部。
3、实验室检验异常事件的处理流程
检验人员在检验过程中发现异常后立即上报，经上一级主管确认为实验室异常事件（无效检验或检验中断）后，应停止检测，启动调查流程。检验人员填写《实验室异常事件报告表》，由QC主管记录编号并在《实验室异常事件台账》。
我们设立的流程很难完美，需要人的维护和确认，这也是我们能持续改善的地方。上报后由主管确认可以避免主观要走实验室异常事件而导致检验偏差遗漏的问题。
我们的《实验室异常事件报告表》分为四部分：
第一部分，由检验员填写异常情况的描述。
主要说明发生了什么。可以参考偏差调查描述来写，按照以下提示详细清楚的描述问题：
（1）什么时间发现的？怎样发现的？谁发现的？
（2）什么时间发生的？
（3）问题怎样发生的？发生的地点？
（4）实际发生什么？
（5）应该发生什么？（必要时）
（6）已有明确的、有证据支持的可能原因（如可能）。
第二部分就是调查表，如原因不明确的，检验员与主管一起制定调查计划，从人员、设备/仪器、环境、物料、方法等方面进行调查并在表格中记录结果，并由QA确认。调查表格设计时除以上各项外，还需要增加一个其他用于其他原因调查和记录。其次各项目不一定涉及，不涉及时直接填写不涉及。
第三部分，检验员与主管一起完成调查结果及根本原因分析，由质量控制部负责人审核，由QA确认。
在这一步如果找到根本原因可以定义为实验室检验异常事件，如果没有找到根本原因，就需要按照偏差处理了，避免没有根本原因的异常事件没有被深入调查。
第四部分，检验员与主管一起制定行动项及措施，由质量控制部负责人审核，由QA确认。如启动单独CAPA，按照《纠正和预防措施管理规程》执行。
以上便是实验室检验异常事件的处理流程，第二部分和第三部分相对于OOS/OOT来说相对简单和灵活，调查过程可附页，需要主管或有资历的实验人员全程参与。
4、调查举例
实验室检验异常事件并不全部都是简单事件和原因明确的事件。我们需要根据实际进行分析调查，每次调查过程和结论都应详细的记录，并判断是否是根本原因。在异常调查时必要时我们需要使用标准品溶液等进行调查确认，可能会产生数据。
a)不需要进行实验室调查的情况
1)检验员在实验准备阶段（制备样品前）发现异常，例如：检验员发现标准品过期、流动相平衡过程中基线不稳或是压力异常。纠正后再进行试验操作，不需要启动实验室异常调查。
此时还是要强调我们实验的每一步都要进行适当确认，切勿闷头干到底，然后出现问题再调查。
2)在实验员培训中发生的超标结果，培训所用检品应为已检验合格，不得使用待检样品作为培训检品。
使用合格已完成检验样本避免被认为是预实验的情况。
3)在实验室复核完成之前，已对错误的计算结果或文件错误进行了更正。
4)分析结果超出警戒限, 但是仍然在行动限内。
如果是反复超出警戒限就需要认真考量了。
5)样品外观、性状或印刷性包装材料明显不合格时。
外观、性状等异常就拒绝检验，避免产生检验偏差。此时灵活的做法就是第6）条，除非征得受托方只进行检验的申请，唉，此时可以说我真的很没有节操。
6)正常来样请验时，备注标明“只进行检验，不做结果符合性判定”的样品。
b)系统适用性失败的处理
系统适用性失败需要结合实际进行处理，不能按照失败了就进行重复试验来处理。至少需要确认仪器设备、方法、试剂等均无异常方可进行实验，避免重复性的系统适用性失败。
以液相色谱分析为例，如无显而易见的原因，可能进行实验确认原因，此时可以用空白溶液（稀释剂、流动相溶液）和对照溶液（效期内）进行调查至找到根本原因，此时不建议使用供试品溶液进行调查。如通过更换更换色谱柱或者更换仪器进行测试作为调查的一部分，但是需要相应的解释说明并在更换的仪器的使用日志上记录。如果怀疑色谱柱或仪器出现问题，不能用于其他检测。
之前某一同行分享mKCA法进行内毒素检查时阴性对照总是异常，初期作为检验异常未做深入调查，后期反复出现，不仅是增加了工作量还对QC的公信力造成伤害。
检验异常事件是我们发现问题和持续改善的一个契机，切勿应付了事。进行实验室检验异常事件的调查以解决问题为目的。分析员应记录调查中的每一步，并描述问题是否得到解决，直到根本原因最终确定。
c)其他异常事件调查说明
（1） 在产生检验结果或操作完成前，仪器断电或明显硬件故障，如HPLC漏液、进样机械臂故障、进样针无法抬起，但已进样的供试品结果均合格；
需要注意此时已产生的检验结果，避免实验人员因为发现检验结果异常人为导致设备故障，例如滴一滴水就可能引起HPLC漏液报警而中断检验。
（2） 检验员在产生检验结果前就发现明显错误，如样品溶液溅出或转移不完全、样品打碎、仪器参数设置不正确、系统适用性试验少进样或样品制备过程不符合SOP要求；
刑法里写清楚了很多不可取的致富方式，这些举例也容易教会一些人制造异常。因此以上情况我们都需要明确的证据来支持。
（3）已产生检验结果，检验结果都合格，但样品的平行性较差，紫外Rd超过0.5%、容量法含量测定超过0.3%、HPLC含量测定超过2.0%（示差检测器超过3%）、水蒸气、气体透过量3各腔相对平均偏差超过10%等；
（4）已产生检验结果，但样品处理不符合SOP规定，按照操作过程计算的结果符合要求；
（5）紫外空白300nm以上吸收值大于0.05、HPLC溶剂空白出现残留、对照品色谱峰峰形异常（峰分裂、主峰前延、峰面积异常、吸光度异常）、辅料空白出峰异常、鬼峰、对照品、供试品的出峰时间漂移，但已进样的供试品结果均合格；
（6）HPLC的色谱保留时间不符合相应要求规定；
（7）未按照进样序列进行序列编辑，如：含量测定或有关物质只做一份样品，未做平行样；多进一份或多份溶剂、供试品，但已进样的供试品结果均合格；
（8）含量测定，有关物质、溶出度等2份及2份以上供试品，其中一份未出峰，但已进样的供试品结果均合格；
（3）、（4）、（5）、（7）、（8）等均是建立在检验结果合格的情况下，如果检验结果不合格。为了被审计老师挑战，还是安稳的走OOS/OOT来的靠谱。
（9）在测定检出限或定量限时，为调整供试品浓度，产生的多次进样；
（10）删除尚未运行的序列队列；
（11）网络版因AIC控制器、服务器异常，通讯错误、前进样器门、进样盘错误导致序列中断；卤素水份测定仪颗粒水分测定时仪器报错导致结果异常；灭菌柜报错等导致正在运行的灭菌程序中断等；
（12）序列因命名错误导致覆盖正在运行的序列；
（13）序列编辑错误、方法设置错误、仪器参数设置错误（如流动性体积）产生的中断、保存路径错误。但已进样的供试品均合格；
（14）有明显证据表明是序列中方法或进样位置设置错误；
（15）调取图谱时，个人账号无法打开原始记录；
（16）紫外分光光度法测定，未找到最大或最小吸收；
（17）原子吸收分光光度法、紫外分光光度法溶剂空白、供试品出现负值；
（18）有明显证据表明批号输错，结果集命名错误等输入性错误，不影响最终检验结果；
（19）红外鉴别时，图谱和标准图谱一致，但透过率不符合要求或明显过载，或者图谱严重毛刺。
（20）系统适用性不合格：外标法、内标法测定已知杂质或含量时已产生检验结果，但对照品溶液的RSD不合格，对照品回标的Rd、RSD不合格；KF水分测定时KF标定RSD不合格；紫外对照品称样量与吸收值比值超出正常范围等。
以上举例来源于我的某份资料，进行分析作为对某位智友疑问的回复。以上很多时候通过数据分析就可以确定根本原因，那么无需进行调查。如果不能找到根本原因还是需要进行深入调查的。
为了避免这些异常事件，从人员、设备/仪器、环境、物料、方法等方面做好前期保障工作还是必要的，如做好人员培训和资质确认、做好设备/仪器的维护和期间核查等。把工作做到前面去，那么后面就不会那么累了。
5、小结
对于实验室检验异常事件，将其独立于OOS/OOT是为了优化流程，并非不重视实验室检验异常事件。实验室检验异常事件也需要进行调查并找到根本原因。
发生的检验异常处理，均需在仪器使用记录和检验记录中备注异常编号。异常事件也可能会存在相关联的偏差。可以把异常事件作为一个缓冲，根本还是加强实验室的检验实力。
以上便是我关于检验异常的所有理解，局限于个人认知，难免存在偏颇，欢迎交流指正。
