衰老是机体生理功能的系统性退化,最终导致生命结束的生理和病理进程。它的发生发展与多种老年退行性疾病,诸如阿尔茨海默病(阿尔茨海默病)糖尿病等密切相关。衰老是一个相当复杂的生物学过程,其调控机制尚不十分清楚。因此,探索衰老的遗传学机制,寻找干预措施来延缓衰老,减少衰老相关疾病的发生,是解决衰老及衰老相关疾病首要的科研目标。
2023年3月16日,厦门大学医学院神经科学研究所张杰教授、冷历歌副教授等在 PLOS Biology 期刊发表了题为:Hypothalamic Menin regulates systemic aging and cognitive decline 的研究论文。
该研究发现,下丘脑的Menin蛋白表达随衰老进程而逐渐下降,影响了机体的代谢稳态和D-丝氨酸的合成,进而导致衰老进程的加速和认知功能障碍。
该研究还发现,在下丘脑回补Menin蛋白或在饮食中添加D-丝氨酸可以显著改善年老小鼠的衰老表型和认知障碍。
下丘脑是调控机体衰老最主要的脑区,在衰老过程中下丘脑存在微炎症,其由IKKβ/NF-κB介导激活,并进一步影响系统性衰老和衰老相关的认知功能障碍。
张杰教授团队2018年发表在 Neuron 的文章中发现Menin能够通过抑制NF-κB-p65的转录活性,抑制炎症通路的激活。在这篇新论文中,张杰教授团队首先筛选到小鼠下丘脑Menin在衰老中表达显著减低,Menin又在下丘脑VMH区有较高表达。
基于这些基础,研究团队猜想下丘脑中的Menin在对抗衰老中可能起到重要作用。因此,研究团队构建了下丘脑SF-1神经元的Menin特异性敲除小鼠(ScKO)。下丘脑SF-1神经元中敲除Menin会导致小鼠出现寿命的缩短、全身系统性衰老表型包括骨量、肌肉、尾筋弹性、皮肤厚度的减少,以及认知功能障碍。同时,他们还使用了AAV辅助的下丘脑Menin敲降,同样发现小鼠产生了认知功能障碍表型,排除了其他腺体对本实验的影响。为了逆转小鼠的衰老表型,研究团队在20月龄的衰老小鼠下丘脑回补Menin,成功逆转了小鼠的全身系统性衰老表型和认知功能障碍。
另一方面,研究团队发现下丘脑Menin的缺失影响了机体的代谢稳态,并通过表观遗传学调控作用,影响了D-丝氨酸合成路径中第一步限速酶PHGDH的转录,从而影响了D-丝氨酸的水平。而D-丝氨酸是NMDA受体的协同激动剂,对神经元突触可塑性和学习记忆等认知功能至关重要。大豆、鸡蛋、鱼和坚果等食物中富含D-丝氨酸。研究团队给予ScKO小鼠和年老小鼠饮食补充D-丝氨酸,显著改善了这两种小鼠的认知功能障碍。
基于上述试验结果,研究团队有了以下重要发现:首次发现下丘脑中Menin表达的下降可能是衰老的驱动因素,导致机体出现系统性衰老表型和认知功能障碍。Menin可能是连接衰老的遗传、炎症和代谢因素的关键蛋白,还可以通过表观遗传学机制调控D-丝氨酸的生成,而进一步研究发现D-丝氨酸是一种潜在的治疗认知功能障碍的候选代谢物。
张杰教授和冷历歌副教授为该论文通讯作者。同时,冷历歌副教授为本论文的第一作者。本研究工作得到国家重点研发计划项目、国家自然科学杰出青年基金(基金)、联合基金重点项目,衰老重大研究计划重点项目,厦门大学等的资助和支持。
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