题引
BFS技术已经有很多年历史，并且技术也日渐成熟，今天就和大家聊聊。
BFS：就是大家常说的吹灌封，Blow(吹瓶)—Fill(灌装)—Seal(封口)，三合一工艺(简称BFS工艺)。20世纪60年代由德国罗姆来格(Rommelag)集团的工程 Gerhard Hansen发明的一种无菌包装工艺。这一工艺使制瓶、灌装、封口三种操作均在无菌状态下的同一工位完成。BFS工艺的流程非常简洁，即通过高温高压的挤出过程，使塑料达到无菌的状态；随即在同一工位完成容器的生产、灌装以及封口过程。这就是BFS工艺可以实现无菌灌装的基本原理。
1 BFS工艺流程
1．1 挤出一成型
注塑机将经挤压／热熔的(170~230℃，35 MPa)塑料管坯挤入到打开的模具中，合拢主模具，加热的割刀将管坯割断，同时将管坯和容器密封。芯轴单元下降到容器颈部部位，用洁净压缩空气吹瓶(小的 容器成型采用抽真空法)。
1．2 灌装
通过芯轴单元，将待灌装的产品经过精密计量系统(时间压力定量法)灌入容器内，同时形成鲁尔口。
1．3 密封一模具打开
当芯轴单元回撤后，头模合拢，用真空抽取进行密封。密封后打开模具，容器成品被输送出设备。设备开始进行下一个生产周期，依次重复，循环运行。密封一模具打开。
2 BFS工艺在小容量注射剂生产的优势
(1)BFS机器在无菌条件下自制容器，节省内包材运输成本和库房面积；设备占地面积小，节约基础建设投资；容器、产品不需清洗、灭菌，节约工艺用水和能 源；塑料容器不易破碎，不需过度包装，生产成本低。
在洗一灌一封联动线生产工艺中，外购空玻璃安瓿需增加运输费用和仓储面积；安瓿需清洗和灭菌、生产成本高；安瓿灌装机灌封、湿热灭菌柜对产品进行灭菌、生 产厂房特别是洁净生产区净化面积大，基建投入和生产运行成本都高。
(2)BFS工艺是无菌包装工艺，产品无需高温灭菌，不会改变药液的pH值，不产生新物质，不溶性微粒也大幅度减少，产品内在质量高，且稳定可靠。洗灌 封联动线生产的产品，需最终进行高温灭菌，高温会改变药液的pH值和药液的有效成分，产生不溶性微粒，同时产生"新物质"，增加产品的质量风险。
(3)BFS工艺更适合用在热敏类药物上，在生产过程中，安瓿的冷却和成型过程几乎是同时完成的，产品的温度只是在灌装开始的时候略有上升，但不足以影响 药物的质量。GMP和《中国药典》都将湿热灭菌的最低温度设在121℃，并规定F0值>8(国际上一般要求 >12)部分热敏性药物不能进行最终高温灭菌，不得不采用冻干工艺。
在冻干工艺的包装形式中，容器和胶塞都是外购的，要分别进行清洗、灭菌，然后再结合在一起，轧盖前产品也不是完全密封的，生产过程会不断增加污染的可能 性。同时，冻干工艺生产工时长、产量低，能耗大、成本高。为保证冻干效果，还要在产品中增加“骨架材料”，而且 产品无法进行“不溶性微粒”检测，所以风险更高。
(4)BFS机器可在计算机程序的控制下自动完成CIP／SIP，产品和注射器通过鲁尔口对接，实现了产品无菌生产、无菌使用。
传统的玻璃安瓿即使在生产环节上保证了无菌，但在使用时因取药方式的限制，产品实际是无菌生产，有菌使用。玻璃安瓿用火焰高温封口，这一过程使安瓿内产生 负压，使用时负压会将大量的玻璃屑和病房内的污染空气吸入安瓿内；药液在使用的同时受到不溶性微粒和致病菌的污染，增加了产品在使用中的风险。
3 BFS工艺对厂房、设备、设施的要求
BFS工艺是一个系统工程，工艺布局、洁净室设计施工、设备／设施选型安装、人员培训等不但要符合无菌工艺要求，还要满足BFS工艺的特殊要求。在 BFS工艺中微生物控制、系统的CIP／SIP技术、除菌过滤技术构成了BFS的核心技术。
BFS工艺是一种无菌包装工艺，产品在正常情况下不需进行终端灭菌，所以整个工艺过程的微生物控制非常重要。众所周知，无菌药品生产是目前要求最严格、风险最大的制药技术。各级药监部门都将GMP检查的重点放在风险较大的无菌药品上，特别是在非最终灭菌生产工艺过程中。其洁净生产环境、生产设备、工艺用水、操作人员素质、检验手段等同最终灭菌工艺相比，均有不同的特殊要求。同时，还必须把握生产过程的时限性，无菌工艺的完整性、真实性，生产过程的可追溯性，这样才能保证产品质量。
4 配料系统是BFS无菌保障的关键
BFS机器完美的设计、精湛的制造工艺及可靠的无菌保障措施足以保证产品在吹灌封的过程中不受污染。USP1116《吹瓶一灌装一封口三合一技 术》中对BFS机器的无菌保障能力做了总结：“吹瓶一灌装一封口三合一技术把容器的成型、溶液的灌装、容器的封口在同一台设备上完 成。从微生物性角度来说，从容器成型到封口过程，不间断工作，极少地暴露在环境中，从而获得无菌效果。这种技术已经使用了大约30年，已经证明污染率在 0．1％以下。通过总结和分析介质灌装的数据，印证了吹灌封三合一系统的污染率可以达
0．001％。”
在BFS工艺中，不但要防止取样、称量、配料等暴露环节的污染，而且还要防止配制系统内的细菌内毒素(热原)污染。要针对细菌内毒素的特性从配制系统设计 开始，在整个配制工艺过程中对细菌内毒素严加控制。实践告诉我们，在无菌工艺中，70％左右的污染来自配制系统。
一般情况下配制系统由容器(混合罐、储罐、搅拌机)、计量装置(称重、温度、压力)、过滤器(预过滤、除菌过滤)、工艺管线、阀门等组成。只有密封性能 好，无残留，真正具备CIP／SIP功能的配制系统，才能满足BFS工艺的要求。
配制罐上置搅拌器采用机械密封，密封性差，CIP时搅拌桨轴杆会形成阻水扇面，影响清洗效果。配制量少时，混合效果差。在BFS工艺中应采用密封性能好， 混合均匀的下置式磁力搅拌器。玻璃管式液位计计量误差较大、不易清洗、不可在线灭菌。在BFS工艺中应采用计量精确并有数据储存和打印功能的称重模块进行 计量。
输液泵残留多、机械密封有脱落，密封性差，不宜CIP／SIP，工作时泵后端的工艺管线为负压，前端设回流管线(无变频控制时)，污染几率高。在BFS工 艺中应采用压力稳定的洁净压缩气体作为药液输送和过滤的动力。
为保证CIP／SIP效果，罐上的工艺接口应采用大口径、闷板变径的组合方式，为实现除菌过滤器在线灭菌和完整性检测及保证检测后吹干的效果，过滤器应 采用高位安装的方式。
符合BFS工艺要求的配制系统还应该具备以下功能：(1)良好的密闭性，灭菌后为防止污染，系统内要在正压、密闭的条件下保存；(2)良好的耐压性，系 统SIP时为保证灭菌温度，要保持一定的压力；(3)耐高温，整个系统的组件都要耐高温，所有管、阀的密封垫应采用聚四氟乙烯等耐高温材料。
5 正确选择合理使用除茵过滤器
BFS工艺采用除菌过滤技术除菌，产品在正常情况不进行最终灭菌。与其他灭菌方法相比较，除菌过滤的风险最大，在BFS工艺中除菌过滤器是产品除菌的唯一措施。正确选择合理使用除菌过滤器，是BFS无菌工艺的重要组成部分。
GMP对非最终灭菌产品的过滤除菌及过滤的选择使用，制定了较为严格又具体的规范：GMP附录（
附录）I第七十五条，非最终灭菌产品的过滤除菌应当符合以下要求： (1)可最终灭菌的产品不得以过滤除菌工艺替代最终灭菌工艺。如果药品不能在其最终包装容器中灭菌可用0．22 m (更小或相同过滤效力)的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内。由于除菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除，可采用热处理方法来弥补除菌过滤的不足。 (2)应当采取措施降低过滤除菌的风险。宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液， 最终的除菌过滤器应当尽可能接近灌装点。(3)除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。常用的方法有起泡点试验、扩散流试验 或压力保持试验。(4)过滤除菌工艺应当经过验证，验证中应当确定过滤一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力。任何明显偏离正常时间或压力的情况应当有记 录并进行调查，调查结果应当归（当归）入批记录。(5)同一规格和型号的除菌过滤器使用时限应当经过验证，一般不得超过1个工作日。
附录）I第七十五条，非最终灭菌产品的过滤除菌应当符合以下要求： (1)可最终灭菌的产品不得以过滤除菌工艺替代最终灭菌工艺。如果药品不能在其最终包装容器中灭菌可用0．22 m (更小或相同过滤效力)的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内。由于除菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除，可采用热处理方法来弥补除菌过滤的不足。 (2)应当采取措施降低过滤除菌的风险。宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液， 最终的除菌过滤器应当尽可能接近灌装点。(3)除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。常用的方法有起泡点试验、扩散流试验 或压力保持试验。(4)过滤除菌工艺应当经过验证，验证中应当确定过滤一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力。任何明显偏离正常时间或压力的情况应当有记 录并进行调查，调查结果应当归（当归）入批记录。(5)同一规格和型号的除菌过滤器使用时限应当经过验证，一般不得超过1个工作日。FDA在《无菌制剂生产质量管理规范》中对除菌过滤器的使用、验证也做出了明确的要求：“无论使用什么滤器或联合使用，验证应包括模拟待过滤材料最坏生产条件的微生物挑战和用于该试验的滤器的完整性试验结果。在正确验证给定产品、工艺和过滤的过滤操作后，重要的是确保在生产过程中使用 相同的滤器。在单个批次处理后，灭菌滤器应按常规抛弃。然而，当能够证明重复使用是合理时，无菌滤器验证应包括最大处理批数。滤器的完整性试验可在处理前 进行，处理后应按常规进行。”
上述规范充分说明了除菌过滤器在无菌工艺中的重要性。除菌过滤技术是一项复杂的综合技术，绝不是装一支0．22 m过滤器即可除菌这么简单。除菌过滤器选择使用不当，会造成产品微生物污染，导致产品批报废或重大药害。因工艺的特殊性，在BFS工艺中还要特别警惕内毒 素造成的产品污染。
BFS工艺中使用的除菌过滤器，在选择时不能简单地按过滤器孔径，同是0．22 m的过滤器不一定都能除菌。一定要选择除菌级的过滤器，并对除菌效果进行验证。同理过滤器的完整性检测只能证明过滤器是完好的，不能证明过滤器的除菌效果。除菌过滤器在使用时的温度、压力、流量等工艺条件对除菌效果都有影响，所以对除菌过滤的工艺条件必须进行验证。
6 吹灌封三合一工艺的发展趋势
因1998版以前的GMP没有关于BFS工艺的相关法规，使这种在欧美国家已使用了近40年的先进的无菌包装工艺在我国几乎是“空白 ”。只有两家外资企业在用BFS工艺生产小容量注射剂(辉瑞普强制药的BFS生产线已转移到湖南康都制药有限公司，目前只有天津大冢一家在用BFS工艺生产小容量注射剂)。面对我国无菌药品生产工艺落后于欧美国家20~30年的严峻形势， 国家有关部门也在不断地探索无菌药品生产的新途径。2009年国家药审中心组织翻译了FDA《无菌产品指导规范》，其中附件2(吹瓶一灌装一封口三合一技 术)：“BFS技术是指容器成型、灌装、封口在一台设备上连续完成的自动化工艺过程。它有容器的经济性生产，而且减少人为的干扰。它 常用来生产包装眼药，呼吸护理产品，并有时用于生产注射类产品。BFS设备的环境要求满足10万级。重点区域的空气质量要求应满足微生物性百级标准。 ”这为我国在无菌药品生产中引进BFS工艺提供了一个导向。
新版GMP增加了吹一灌一封(BFS)一章，使BFS工艺在我国有了质量规范和法规依据。GMP附录1（附录1）“无菌药品;第五章(吹／灌／封技术)，第十七条：“用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备自身应装有A级空气风淋装置，人员着装应当 符合A／B级区的式样，该设备至少应当安装在C级洁净区环境中。在静态条件下，此环境的悬浮粒子和微生物均应当达到标准，在动态条件下，此环境的微生物应 当达到标准。”
附录1）“无菌药品;第五章(吹／灌／封技术)，第十七条：“用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备自身应装有A级空气风淋装置，人员着装应当 符合A／B级区的式样，该设备至少应当安装在C级洁净区环境中。在静态条件下，此环境的悬浮粒子和微生物均应当达到标准，在动态条件下，此环境的微生物应 当达到标准。”这些充分说明BFS工艺是一种先进的无菌包装工艺，不但符合各国GMP的要求，同时也是我国无菌药品生产的发展趋势，特别是2010版《药典》对值进行了 规范，一大批热敏性无菌药品受值的限制，都面临着停产或改变工艺的两难选择。BFS工艺以其一体化的操作过程，灵活多样的包装形式，产品不需高温灭菌和低成本、高质量的优势，必将成为我国目前无菌药品生产的最佳选择。
BFS工艺因技术含量高、无菌保障能力强，在无菌药品生产、护理液、清洗液包装、化妆品包装，特别是军用、救灾等领域有广阔的发展前景。在欧美60％以上 的小容量注射剂是用BFS工艺生产的。在我国由于政府不断提高无菌药品的质量标准，特别是2010~GMP公布实施以来，制药企业为了提高药品生产质量和企业的竞争力，纷纷将目光投向BFS工艺，国内制药界已出现BFS工艺热。BFS工艺必将部分取代玻璃安瓿和玻瓶大输液，成为无菌药。
总得来说，BFS是一项技术革新（至少对我国是），它将制药复杂工艺减化，将过程风险大大降低，但在无菌保障和不溶物微粒的控制上仍有风险存在。未来一但在这两方面有所突破，必将迎来广泛关注。
