阿斯利康：自研 ADC 开始蓄势，3 款新药联袂亮相

如果说肿瘤领域当之无愧的王者是 PD-1，那么 ADC 如今已经初具新王风范，引发了一波又一波热捧。阿斯利康借德曲妥珠单抗开路，如今又以哪些 ADC 候选药为未来铺路？

2023 年 AACR 年会即将在 4 月 14 日、也就是下周五召开。在今年的会议中，阿斯利康就介绍了 3 款基于自家平台研发的 ADC 新药：AZD8205（B7-H4）、AZD9592（EGFR/c-Met）、AZD5335（FRα）。

借助 Insight 数据库收录的早期研发和临床会议数据，我们对这些关键 ADC 管线的详细情况做一梳理。（数据库使用 Tips 戳 → AACR 召开在即！Insight 新工具帮你挖掘：近千条数据，潜力靶点、明星赛道、创新平台…）

从 AZD8205 开始

AZD8205 是首个利用阿斯利康专有 linker 技术构建的 ADC 药物，靶向 B7-H4，最早在 2021Q4 进入到临床开发。B7-H4 是一种细胞表面蛋白，在正常组织中表达有限而在多种肿瘤中呈现高表达，尤其是三阴乳腺癌（TNBC，74%）、卵巢癌（77%）、子宫内膜癌（94%）和胆管癌（89%）。这使它成为了 ADC 药物的潜力靶点之一。

AZD8205 的药物发现及临床前数据的首次亮相在 2022 AACR 会议上，随后又在 6 月份的 2022 ASCO 会议中公布了 I/II 期临床设计。今年 AACR，阿斯利康再次携 AZD8205 亮相，报告了联用 PARP1 选择性抑制剂 AZD5305 针对多种肿瘤模型的临床前数据。

AZD8205 通过可裂解的缬氨酸-丙氨酸连接子将 B7-H4 单抗 INT016 与新型拓扑异构酶 1 抑制剂（TOP1i）AZ14170132 相连，DAR 值为 8。该药的主要作用机制是将 TOP1i 弹头在细胞内递送至 B7-H4 表达阳性细胞，进而引起 DNA 损伤和细胞凋亡。

AZD8205 结构

截图来自：2022 ASCO

在体外研究中，AZD8205 可利用旁观者效应杀死靶细胞附近的其他 B7-H4 阴性细胞，这一点在该药对含有异质性靶标表达的人源肿瘤异种移植模型（patient derived xenograft ，PDX）中的强抗肿瘤活性得以证实，体现了该药对多种实体瘤的潜在疗效。

AZD8205 作用机制

截图来自：2022 AACR

在一项针对 26 例 TNBC PDX 肿瘤的研究中，单次静脉注射（IV）给药 3.5 mg/kg AZD8205 的总缓解率（定义为肿瘤较基线消退 ≥30%）为 69%，其中完全缓解达到 36%（9/26）。

截图来自：阿斯利康官方资料，2022AACR

分析显示，在 B7-H4 表达升高以及 DNA 损伤修复 (DDR) 缺陷的模型中观察到了更强的抗肿瘤活性。因此阿斯利康也初步探索了联用新型 PARP1 选择性抑制剂 AZD5305（奥拉帕利接棒产品）在 BRCA 野生型三阴乳腺癌细胞模型（MDA-MB-468）的数据，联用组合展现出了显著的抑瘤效果提高：

截图来自：阿斯利康官方资料，2022AACR

2023 AACR中进一步报告了 AZD8205 单药及联用 AZD5305 的更多数据。结果显示，在 TNBC卵巢癌胆管癌75%、64%21%。

联用 PARP1 抑制剂与抗 PD-L1 抗体联用的潜力。

2023AACR 相应摘要

截图来自：2023AACR

当前，AZD8205 的全球多中心 I/IIa 期研究（NCT05123482）正在进行中。而这项研究设计也已经在 2022 ASCO 中公布（摘要编号：TPS3153）。

研究评估 AZD8205 单药治疗胆管癌、乳腺癌、卵巢癌或子宫内膜癌的疗效，计划入组 198 例患者，主要目的为评估 AZD8205 的安全性和耐受性，并确定最大耐受剂量和/或推荐 2 期剂量（RP2D）；次要目的是评估初步抗肿瘤活性，包括根据 RECIST v1.1 评估的客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、PK/PD 性质和免疫原性。

NCT05123482 临床设计

截图来自：2022ASCO

据 Insight 数据库显示，这项研究当前也已经在中国境内登记并完成首例入组，主要指标完成日期在 2025 年 5 月。

临床试验进展

截图来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）

联动奥希替尼：AZD9592 登场

奥希替尼是三代 EGFR 抑制剂的佼佼者，也是阿斯利康的 TOP1 产品，2022 年全球销售额达到 54.44 亿美元之高（同比 +15%）。在 EGFR-TKI 的广阔市场之上，耐药问题也是诸多肿瘤领域企业集中攻关的重要方向，其中当然包括了以奥希替尼为王牌产品的阿斯利康。

AZD9592 是一款潜在 First-in-Class 最初亮相于阿斯利康 22 年 Q3 财报，旨在解决奥希替尼耐药问题。

该药在临床验证的 DuetMab 单价双特异性 IgG 平台的基础上构建，并通过专有的拓扑异构酶 1 抑制剂（TOP1i）载荷 AZ14170132 与可裂解 linker 结合。相较于 EGFR，AZD9592 对 c-MET 具有更高的亲和力（＞15 倍），这样设计的目的是降低由 EGFR 驱动的正常组织毒性。据 Insight 数据库显示，该药当前已经处于 I 期临床研究中。

截图来自：AZ 22Q3 财报 PPT

在 2023 AACR 上，阿斯利康针对该药做了两份报告，分别介绍了其机制和临床前数据：

2023 AACR 中 AZD9592 相关报告

截图来自：AACR 官网

AZD9592 单药在 PDX 模型中显示出针对多种 EGFR/c-MET 表达癌种的活性，包括 EGFR 突变和野生型 NSCLC 及头颈部鳞状细胞癌。肿瘤生长抑制（TGI，定义为肿瘤体积减少 ≥30%）在不同的临床相关剂量水平中均有观察到，包括最低试验剂量 2 mg/kg，在 EGFR 突变 NSCLC 中给出了 41% 的响应率。并且，AZD9592 联用奥希替尼方案也展现出了对奥希替尼单药治疗后进展和原发性耐药（EGFR ex20ins）PDX 模型中的获益。

在摘要编号 5737 的报告中，单剂给药 AZD9592 8 mg/kg 后肿瘤生长抑制在 73%（16/22）的 EGFR 突变 NSCLC 肿瘤模型中观察到。这些肿瘤模型包括经历或未经历过前线 EGFR-TKI 暴露、具有多种突变类型和不同的 EGFR/c-MET 表达水平的肿瘤。

在 EGFR 野生型 NSCLC 和 HNSCC 中，肿瘤生长抑制分别在 60%（12/20）和 44%（4/9）的肿瘤模型中观察到。靶标表达与药物响应表现出关联性，提示更高的抗原表达水平对肿瘤响应率具有潜在预测性。

2022 年 11 月 18 日，AZD9592 首项人体试验在 ClinicalTrials.gov 登记公示（NCT05647122），拟招募 108 例 EGFR 突变局部晚期/转移性 NSCLC、EGFR 野生型转移性 NSCLC 或复发/转移性头颈部鳞癌（HNSCC）患者，并在 12 月 22 日完成首例入组。试验分为两组，分别接受 AZD9592 单药或联用奥希替尼方案。

NCT05647122 试验进展

截图来自：Insight 数据库网页版

EGFR/c-MET 双靶抗体药的领头者是强生的双抗药物 Amivantamab，该药基于亮眼的 Ib 期临床数据获得 FDA 加速批准，治疗铂类化疗后进展的 EGFR 外显子 20 插入突变的转移性 NSCLC 患者，也是首个获批用于实体瘤的双抗药物。

在此之后，同靶点药物也在研发热潮中不断涌现，包括 8 款双抗、2 款多抗和 2 款 ADC。在 ADC 方面，当前只有 AZD9592 进入临床研究当中，此外国内祐和医药/百奥赛图也在开发一款 EGFR/c-MET ADC 药物 YH013，尚处于临床前研究阶段。

AZD5335，和更多新药

在今年的 AACR 会议中，阿斯利康还将以 Late Breaking Poster（LBP）的形式首次披露第 3 款自研 ADC 新药。这份摘要在会议当天才会披露，从标题看，这是一款 FRα ADC。

截图来自：AACR 官网

实际上，据 Insight 数据库显示，AZD5335 在今年 2 月已经在 ClinicalTrials.gov 登记了 I/IIa 期临床。这项试验代号为 FONTANA，是一项开放标签、多中心临床试验，探究 AZD5335 单药或联用 PARP1 抑制剂 AZD5305 在实体瘤中的安全性、耐受性和初步抗肿瘤活性。

截图来自：Insight 数据库网页版

在 ADC 领域，阿斯利康无疑是重押姿态，通过多种方式切入。从外部合作的角度，与第一三共合作的 DS-8201a 和 DS-1062 跑在最前，今年 2 月还与国内康诺亚牵手成功，以总额近 12 亿美元引进 CLDN18.2 ADC 项目 CMG901。自研方面，如今也已经加速起跑，后续进展值得期待。